Polymicrogyria，双侧额顶叶； BFPP

伴有神经元迁移缺陷的小脑共济失调

双侧额顶多小脑回（BFPP） 是由染色体 16q21 上 ADGRG1 基因（604110） 的纯合突变引起的。 ADGRG1 顺式调控区域的突变会导致双侧侧裂周围多小脑回（BPPR; 615752）。

另请参见单侧多小脑回（610031）。

▼ 临床特征

Harbord 等人有 7 岁和 10 岁的 2 姐妹（1990） 描述了发育迟缓和非进行性小脑共济失调，以及广泛神经元迁移缺陷的类似神经生理学和神经放射学发现。没有畸形特征、代谢异常、染色体缺陷或产前环境毒素的证据。哈伯德等人（1990） 认为这些同胞患有常染色体隐性遗传的神经元迁移缺陷，这种缺陷以前从未被记录过。似乎可以排除其他公认的神经元迁移缺陷原因，例如 Miller-Dieker 综合征（247200）、Norman-Roberts 综合征（257320）、Neu-Laxova（256520） 和 Joubert 综合征（213300）临床和放射学特征。不存在肌肉疾病将这些患者与患有先天性肌营养不良症（例如福山型（253800））相关迁移缺陷的儿童区分开来。

朴等人（2002） 使用连锁分析研究了 2 个患有常染色体隐性双侧额顶多小脑回（BFPP） 的巴勒斯坦近亲血统。第一个谱系最初由 Straussberg 等人报道（1996） 并被描述为患有巨脑回症，但改进的磁共振成像（MRI） 清楚地表明核心疾病是多小脑回症。父母是堂兄弟姐妹，4 个孩子中有 3 个受到影响。他们都有正常的产前和围产期病史以及正常的头部生长，但表现出严重的发育迟缓和中度智力低下。在 14 岁、9 岁和 7.5 岁时，他们可以说几句话并孤立行走。所有 3 人都出现了医学难治性癫痫发作。 3 人均患有内斜视、肌张力增高、轻度躯干共济失调和手指辨距障碍，但没有畸形特征或其他先天异常。他们还患有斜视。第二个血统与第一个血统来自同一个村庄，尽管两个家庭之间没有已知的关系。这名 13 岁女孩是巴勒斯坦健康的表兄弟姐妹的第一个孩子。病程和身体检查结果与第一个谱系中受影响的成员相似。第二个谱系中的一个小儿子也受到影响。

张等人（2003）报道了来自 10 个家族的 19 名患者患有明显的常染色体隐性遗传双侧额顶多小脑回。其中包括Piao等人之前报道的2个家庭（2002），以及Harbord 等人报道的家庭（1990）。 10个家庭中有8个是近亲结婚。临床特征包括运动和认知发育迟缓、内斜视、斜视、锥体征和癫痫发作。所有患者的脑部 MRI 均显示双侧对称性多小脑回，最常见的是额顶叶分布，尽管在某些患者中呈弥漫性分布。所有患者还存在脑室扩大、白质体积减少、斑片状白质信号改变以及小脑和脑干发育不全。张等人（2003） 指出，之前有报道称其中几位患者患有“鹅卵石无脑畸形”， “神经元迁移异常”，脑回肥大，或“无脑畸形伴小脑发育不全”，但重新解释或重复成像表明这些患者的发现与 BFPP 一致。

Jansen 和 Andermann（2005） 回顾了各种形式的多小脑回的临床和放射学特征以及遗传学。

朴等人（2005）报道了6个经基因分析证实患有BFPP的无亲缘关系家庭； 4人为近亲。受影响的个体表现出相当大的临床同质性，具有中度至重度精神发育迟滞、运动发育迟缓、癫痫发作、小脑性共济失调和失调凝视。脑成像显示双侧多小脑回，具有前后梯度、斑片状白质变化以及脑干和小脑发育不全。相比之下，在另外 5 名 BFPP 患者中没有发现 GPR56 突变，但他们的诊断标准比典型的 GPR56 相关 BFPP 少，缺乏白质变化和小脑发育不全。此外，在另外 7 名患有双侧额叶、侧裂或全身性多小脑回的患者中未发现 GPR56 突变。研究结果表明BFPP的表型是特异性的。

▼ 测绘

Piao 等人在 2 个患有双侧额顶多小脑回的巴勒斯坦家庭中（2002） 将表型对应到 16q12.2-q21，最小间隔为 17 cM。全基因组连锁筛选揭示了两个家庭中受影响儿童的血统相同的单个基因座，并显示出与疾病相关的单一单倍型，表明存在共同的始祖突变。对于 D16S514，最大合并 2 点 lod 得分为 3.98，最大多点 lod 得分为 4.57。

通过 BFPP 的 10 个家族的连锁分析，Chang 等人（2003） 发现该疾病与 16q12-q21 存在关联（对数值范围为 0.6 至 2.92）。来自近亲家庭的受影响患者在多个连续标记上是纯合的，并且具有共同的重叠区间。

▼ 分子遗传学

朴等人（2004） 在 12 个不同种族起源的双侧额顶多小脑回家族中鉴定了 GPR56 基因的剪接位点、移码和错义突变（参见例如 604110.0001-604110.0008）。所有错义突变均影响预测代表 GPR56 细胞外部分的蛋白质区域； 4 个突变影响蛋白质的胞外 N 末端，1 个突变影响跨膜结构域 4 和 5 之间的胞外环