X连锁贫血，伴或不伴中性粒细胞减少症和/或血小板异常； XLANP
伴或不伴中性粒细胞减少症和/或血小板异常（XLANP） 的 X 连锁贫血是由染色体 Xp11 上的 GATA1 基因（305371） 突变引起的。
▼ 说明
XLANP 是一种 X 连锁隐性血液病，其特征是早发性贫血和骨髓红细胞发育不全，伴有不同程度的中性粒细胞减少症。有些患者可能有血小板低或血小板异常。严重程度是可变的。一些患者对皮质类固醇治疗表现出良好的反应（Hollanda 等人，2006 年和 Sankaran 等人，2012 年总结）。
在某些情况下，该疾病可能类似于 Diamond-Blackfan 贫血（参见 DBA1；105650）（Sankaran 等人，2012；Parrella 等人，2014；Klar 等人，2014）。
▼ 临床特征
霍兰达等人（2006） 描述了一个巴西家庭，其中 2 代中有 8 名男性患有中度至重度贫血，但没有血小板减少症。一些受影响的个体出现不同程度的中性粒细胞减少症，一些患者胎儿血红蛋白增加。外周血涂片显示红细胞形态异常，包括红细胞大小不均、巨红细胞增多、异型红细胞增多、椭圆红细胞和碎裂红细胞。骨髓活检显示三系发育不良，伴有红细胞和粒细胞谱系细胞减少，小巨核细胞数量正常或增加。对 2 名受影响男性的血小板分析显示血小板聚集受损，超微结构研究显示圆形血小板，缺乏 α 颗粒和致密体颗粒。 2例患者有轻度贫血，无相关临床症状，2例因严重贫血和中性粒细胞减少，骨髓移植后缓解，2例每月接受输血，1例死于肺炎，1例死于无关原因。所有杂合女性临床正常，血液学参数正常。
临床变异/钻石-布莱克凡贫血样表型
桑卡兰等人（2012） 报道了一个家庭，其中 2 名男孩患有先天性大红细胞贫血、网织红细胞计数低和胎儿血红蛋白适度升高。他们对皮质类固醇治疗表现出良好的临床反应。两人的中性粒细胞计数也偶尔减少，其中一名男孩在 17 岁时出现血小板计数低。两者均未显示出血增加或感染倾向增加。骨髓活检显示红细胞发育不全，其他造血谱系未见异常，男孩被诊断为 Diamond-Blackfan 贫血（DBA；105650）。然而，男孩的红细胞腺苷脱氨酶并未像 DBA 中通常观察到的那样升高。韦斯等人（2012）评论了 Sankaran 等人的研究结果（2012），指出 Hollanda 等人报告的患者（2006） 并未被诊断为 DBA，尽管他们的特征与 Sankaran 等人报道的患者的特征重叠（2012）。韦斯等人（2012） 讨论了 DBA 通常是一种临床诊断，但遗传学研究已将其确定为核糖体疾病的争议。他们指出，目前尚不清楚 GATA1 是否应被视为“新的 DBA 基因”。特别是因为 GATA1 的突变可导致广泛的血液学表型，并且 GATA1 在核糖体功能中的作用不确定。
克拉尔等人（2014） 报道了 3 名瑞典兄弟，其中 1 名是同父异母的兄弟，他们在出生后的前 3 个月内出现贫血。实验室研究显示骨髓中存在大细胞性贫血和红细胞发育不全，而其他细胞结构正常。其中两人的红细胞腺苷脱氨酶升高，提示临床诊断为戴蒙德-布莱克凡贫血。患者最初对类固醇治疗有反应，但成年后变得难治，需要红细胞输注。
帕雷拉等人（2014） 报道了一名意大利男孩在 9 个月大时出现严重贫血。红细胞腺苷脱氨酶活性略有增加，骨髓抽吸显示红细胞前体细胞选择性缺乏，其他谱系没有异常。该患者被临床诊断为 DBA，并对类固醇治疗有反应。 4岁时，他出现了进行性三系发育不全和骨髓增生异常综合征，并成功接受了造血干细胞移植。
▼ 遗传
Hollanda 等人报道了家族中伴有或不伴有中性粒细胞减少症和/或血小板异常的贫血的遗传模式（2006）与X连锁隐性遗传一致。
▼ 测绘
无血小板减少症的 X 连锁贫血是由 GATA1 基因突变引起的，Caiulo 等人将该基因定位到染色体 Xp11.23（1991）。
▼ 分子遗传学
Hollanda 等人在患有大红细胞性贫血的家族中的 2 代中，有 8 名受影响的男性，伴有或不伴有中性粒细胞减少症和/或血小板异常（2006） 鉴定了 GATA1 基因中的种系剪接位点突变（332G-C; 305371.0008），导致仅合成短变体 GATA1。数据表明，仅以低水平或正常水平产生的 GATA1 不足以支持正常的红细胞生成。在患有短暂性骨髓增殖性疾病和急性巨核细胞白血病的唐氏综合症患者中发现了导致 GATA1 合成的 GATA1 基因获得性体细胞突变（参见 190685）。然而，Hollanda 等人报道的患者中没有一人（2006） 患上白血病。
Sankaran 等人发现，2 名兄弟患有先天性贫血，其中 1 名患者中性粒细胞计数偶尔减少，血小板计数低（2012） 鉴定了与 Hollanda 等人发现的相同的 GATA1 剪接位点突变（305371.0008）（2006）。对患者样本的 RT-PCR 研究表明，尽管有微量的全长蛋白，但大部分 GATA1 mRNA 都是 GATA1。他们未受影响的母亲也携带该突变，其全长蛋白质水平约为 53%。另一种 GATA1 突变导致 GATA1s 同工型（305371.0009），在另外 62 名临床诊断为 Diamond-Blackfan 贫血且无已知突变的男孩中发现了 1 名。
Klar 等人在临床诊断为 Diamond-Blackfan 贫血的 3 名瑞典兄弟中（2014） 在 GATA1 基因中发现了一个半合子剪接位点突变，该突变与 Sankaran 等人发现的突变相同（2012） 在表型类似于 DBA 的兄弟中。单倍型分析表明该突变在2个家族中孤立发生。
Parrella 等人在一名患有 X 连锁贫血的意大利男孩中（2014） 在 GATA1 基因（305371.0011） 的起始密码子中发现了一个半合子突变。该突变是通过对 23 名临床诊断为 Diamond-Blackfan 贫血的意大利患者的 GATA1 基因直接测序发现的，该突变遗传自未受影响的母亲。预计该突变会导致长 GATA1 亚型的丢失。
路德维希等人（2014） 发现，由于 RPS19 基因（603474） 突变，GATA1 靶基因的转录特征在 Diamond-Blackfan 贫血 1（DBA1; 105650） 患者的细胞中整体特异性降低。 GATA1 的 mRNA 水平没有降低，但 GATA1 的蛋白质和活性水平降低，可能反映了 RPS19 突变引起的核糖体异常导致蛋白质翻译减少。其他 DBA 相关核糖体基因的突变也观察到类似的结果，再次反映出翻译受损。路德维希等人（2014） 对 GATA1 mRNA 的 5-prime 末端进行了表征，发现它是高度结构化的，这会影响翻译效率。进一步的体外研究表明，DBA 患者中与核糖体蛋白单倍体不足相关的红细胞生成缺陷可以通过增加 GATA1 水平来部分克服。这些发现提供了 GATA1 突变和类似 DBA 的表型之间的机制联系，这通常与核糖体亚基基因的突变有关，并且还表明 GABA1 蛋白翻译失调可能是介导 DBA 中观察到的红细胞特异性缺陷的关键因素。
