胃肠道溃疡，复发，伴有血小板功能障碍; GURDP
磷脂酶 A2，IVA 组，缺乏
有证据表明，血小板功能障碍性复发性胃肠道溃疡（GURDP） 是由染色体 1q31 上的 PLA2G4A 基因（600522） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
血小板功能障碍性复发性胃肠道溃疡（GURDP）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在儿童早期出现严重的胃肠道粘膜溃疡。受影响的个体可能患有继发性缺铁性贫血或营养不良。血小板聚集研究表明，功能缺陷与血栓素 A2 产生减少和类二十烷酸生物合成减少相关。胃肠道疾病被认为是由于保护肠粘膜的前列腺素产生减少或缺乏所致（Adler 等人，2008 年和 Faioni 等人，2014 年总结）。
▼ 临床特征
阿德勒等人（2008） 报道了一名 45 岁的意大利男性，他在儿童和青年时期有隐匿性胃肠道失血、慢性贫血、缺铁和腹痛病史。他曾多次发生小肠穿孔，需要在 38 岁至 45 岁之间接受 5 次手术干预。组织学显示胃肠粘膜多发性复发性溃疡。实验室研究表明，血小板产生的血栓素 B2 和 12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE） 以及钙离子载体激活的血液中释放的白三烯 B4 的水平显着降低，这与血小板生成期间几乎完全不释放花生四烯酸（AA） 一致。激活。二磷酸腺苷或胶原蛋白诱导的血小板聚集和脱颗粒有所减少，但随着 AA 的添加而恢复正常。
法奥尼等人（2014） 报道了来自撒丁岛一个大家庭的 27 岁双胞胎兄弟姐妹，他们患有终生粘膜出血。患者在生命的最初几年出现鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、血尿和复发性十二指肠溃疡。姐姐月经过多，导致缺铁性贫血。血小板功能研究显示 AA 的聚集和分泌正常，但胶原蛋白的聚集和分泌受损。血清类二十烷酸，包括血栓素-B2（TxB2） 和 12-HETE，含量极低。总体结果表明血小板活化的花生四烯酸途径存在缺陷，内源性 AA 产生的血栓素 A2 减少。此外，患者及其母亲的凝血因子 XI（F11; 264900） 水平轻度下降（约为正常值的 60%），这可能是导致出血的原因。弟弟在 13 岁时肾功能也出现轻度受损；这保持稳定。法奥尼等人（2014）认为十二指肠溃疡的早期发病可能是由于保护胃肠粘膜的类二十烷酸严重缺乏所致。作为突变杂合子携带者的家庭成员在 40 岁之前十二指肠溃疡的患病率增加，并且 TxB2 血清水平处于临界低水平，但没有人有出血倾向。
布鲁克等人（2014） 报道了来自塞尔维亚一个小地区的一对兄妹在 4 岁之前就出现了严重的胃肠道疾病。他们首先出现消化性溃疡、出血和幽门狭窄，并均接受了迷走神经切断术，最终因疾病复发而接受了胃肠造口术或胃空肠造口术。在接下来的 40 年里，两名患者持续出现严重的胃肠道粘膜溃疡，影响小肠、食道和胆管，并因多次手术而出现瘘管、狭窄和粘连。两人都营养不良。他们被临时诊断为“隐源性多灶性溃疡性狭窄性肠炎（CMUSE）”。布鲁克等人（2014） 指出，这些病变与使用非甾体抗炎药相关的病变相似，后者会减少前列腺素的产生。此外，妹妹反复感染白色念珠菌、弯曲杆菌、沙门氏菌和葡萄球菌，这可能与免疫失调有关。患者血小板研究显示，胶原蛋白刺激导致的聚集受损，但添加 AA 后聚集正常，并且 TxA2 产量减少，表明 PLA2G4A 介导的 AA 释放存在缺陷。这些结果与在接受阿司匹林治疗的正常患者中观察到的结果相似。
▼ 遗传
Faioni 等人报告的 GURDP 在家庭中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致，尽管杂合突变携带者具有轻微的表型。
▼ 分子遗传学
Adler 等人在一名患有 GURDP 的 45 岁男性中（2008） 鉴定了 PLA2G4A 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（S111P, 600522.0001 和 R485H, 600522.0002）。他的无症状母亲和姐姐被发现血小板源性血栓素 B2 和 12-HETE 处于中等水平，低于或处于正常范围的下限，她们各自都有 1 个突变的杂合子。分别。 PLA2G4A 基因中的一个已知 SNP K651R 也在与 R485H 变体相同的等位基因上检测到。
Faioni 等人在来自撒丁岛大家庭的 GURDP 双胞胎兄弟姐妹中（2014） 鉴定了 PLA2G4A 基因中的纯合错义突变（D575H; 600522.0003）。患者血小板显示正常的 PLA2G4A mRNA 水平，但检测不到蛋白质水平，表明突变蛋白不稳定，与功能完全丧失一致。对其他 35 名家族成员的分析显示，14 名（40%） 为该变异的杂合子，21 名（60%） 为纯合野生型。该变异的杂合子不具有出血素质，但年轻时（40 岁以下）十二指肠溃疡的患病率相对较高。
在 GURDP 的塞尔维亚兄弟姐妹中，布鲁克等人（2014） 在 PLA2G4A 基因（600522.0004） 中发现了纯合 4-bp 缺失。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。患者的胃肠粘膜组织和外周血细胞显示完全不存在 PLA2G4A 蛋白。
