高胆红素血症，分流，原发性； PSHB

原发性分流性高胆红素血症（PSHB）是一种罕见的临床黄疸形式，其特征是与无效红细胞生成和骨髓增生相关的血清非结合胆红素水平升高。外周红细胞存活率正常（Wang 等人，2006 年总结）。尽管原发性分流性高胆红素血症在临床上与吉尔伯特综合征（143500）相似，但受影响的个体的 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT1A1; 191740）活性并未受损。术语“分流”是指“分流”。指的是“快捷方式”。在胆红素产生过程中，胆红素来自骨髓或非常年轻的红细胞，而不是来自成熟循环红细胞的血红蛋白（Israels 等，1959）。

▼ 临床特征

以色列等人（1959）报道了加拿大南部的一个门诺派家庭，其中 3 名兄弟姐妹在生命的第二个十年（接近青春期）出现黄疸。患者分别在 23 岁、16 岁和 26 岁时接受检查。所有患者均出现黄疸，脾脏明显肿大，外周血涂片呈球形红细胞，网织红细胞增多； 2人有轻度贫血。所有患者的循环红细胞存活时间均正常。骨髓活检显示细胞增多，伴有正常母细胞增生。 2例轻度贫血患者接受了脾切除术，导致血红蛋白水平升高，胆红素水平略有下降，但胆红素水平仍高于正常水平。胆红素耐受性测试显示，1 名同胞在 3 小时内完全清除，另外 2 名同胞在 3 小时内有 24% 至 25% 的保留。 2 名患者的葡萄糖醛酸与羟基乙酰苯胺的形成正常，表明他们的 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶没有缺陷。邻近村庄的一名无血缘关系的妇女也有类似的表型。 18 岁时，她出现黄疸、贫血、球形红细胞和脾肿大。她接受了脾切除术，但仍患有贫血，并伴有网织红细胞增多和骨髓细胞增多。所有患者的尿液和粪便尿胆原水平均升高，也反映了胆红素积聚过多。 2 名患者的肝活检显示铁蓄积。以色列等人（1959）指出，所有患者的高胆红素血症远远超过了根据血红蛋白水平、网织红细胞计数和没有外周红细胞破坏所预期的水平，这表明胆红素的另一个来源。以色列等人（1959）提供了一个示意图，将这些患者的病情与由于接合缺陷导致的溶血性黄疸和非溶血性黄疸区分开来。这些患者体内过量的胆红素被认为来自骨髓、直接来自血红素合成或来自红细胞前体。当粪便尿胆原显着增加而没有溶血迹象时，应怀疑该病。兄弟姐妹的父母没有受到影响，尽管据报道父亲在 12 岁时出现过黄疸并且网织红细胞计数轻度增加。以色列等人（1959）认为他们的患者可能与卡尔克（Kalk, 1955）在卡塞尔描述的患者有关，卡塞尔距离克雷菲尔德不远，以前是德国门诺派中心。

Hamer 和 Fitzgerald（1973）报道了一名 17 岁男孩，患有轻度黄疸、脾肿大和轻度网织红细胞增多症，但没有贫血，提示存在代偿性球形红细胞增多症。实验室研究显示红系增生，骨髓中没有形态异常，并且未结合胆红素增加。对骨髓红细胞和骨髓细胞的广泛细胞遗传学和细胞增殖研究表明，约 20% 的细胞在中期停滞。有些染色体高度浓缩且简并，而有些则呈线状，染色单体分离。红系系列显示细胞周期严重紊乱，G2期细胞数量相对于S期细胞数量增加，但S期细胞也有积累。研究结果表明，DNA 合成在染色体复制完成之前就被中断。相反，晚期正常成细胞不受影响。 Hamer 和 Fitzgerald（1973）假设异常前体红细胞的髓内死亡导致代偿性造血增加和骨髓增生。这些细胞的一部分被破坏导致早期胆红素产生增加，这是原发性分流高胆红素血症的特征。作者指出了与先天性红细胞生成障碍的一些相似之处（参见 CDAN1, 224120）。

弗兰克等人（1979）报道了一名 21 岁女性，自出生以来就有黄疸和贫血。她接受过多次输血。 13岁时，她因胆结石而接受了胆囊切开术和脾切除术，但这并没有改变贫血或黄疸。她还患有持续性闭经。体格检查显示肝肿大，活检显示严重的门静脉周围纤维化并伴有铁沉积。骨髓抽吸显示红细胞增生和铁储备增加。实验室研究显示未结合胆红素、粪便尿胆原和网织红细胞增多。她被诊断患有原发性分流性高胆红素血症并继发性血色素沉着症。家族史显示，父亲家族中黄疸、肝病、胆囊切除术和脾肿大的发生率较高。她的父亲和妹妹死于肝功能衰竭和铁超载的并发症。 Frank 等人表示，所有 3 名患者均患有严重关节炎（1979）指出，继发性分流高胆红素血症通常与更常见的临床疾病中无效的红细胞生成有关，例如地中海贫血（见 613985）和恶性贫血（261000）。

王等人（2006）报道了一个4代中国家庭，其中9人患有原发性分流性高胆红素血症。 23 岁时，先证者出现波动性黄疸、贫血和脾肿大，并伴有血清非结合胆红素水平和网织红细胞升高。外周血涂片显示红细胞形状不规则，骨髓活检显示红细胞增生。家庭成员也表现出类似的疾病，尽管其中 5 人的白细胞计数也有所下降。王等人（2006）假设该疾病是由红细胞发育异常和髓内无效红细胞生成引起的。

▼ 生化特征

以色列等人（1963）为分流胆红素或源自血红素或其前体的早期分解的胆红素的起源提供了证据。他们的研究表明，早期胆红素产生的两种成分与外周红细胞正常周转产生的成分不同。给狗和人施用放射性标记的甘氨酸和δ-氨基乙酰丙酸（两者都是血红素的前体）导致分别在约1天和约3至4天提早出现标记的分流胆红素。第一个峰不依赖于骨髓红细胞生成血红素合成，并且可能直接由血红素前体形成，而第二个峰依赖于骨髓中的血红素合成，并且可能源自新形成的成红细胞。

▼ 遗传

Wang等报道的分流性高胆红素血症的家庭遗传模式（2006）与常染色体显性遗传一致。