夏科-马里-图斯病，X 连锁显性，6； CMTX6

X 连锁显性腓骨肌萎缩症神经病，6

有证据表明 X 连锁显性腓骨肌萎缩症 6（CMTX6） 是由染色体 Xp22 上的 PDK3 基因（300906） 突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

有关 X 连锁 CMT 遗传异质性的表型描述和讨论，请参阅 CMTX1（302800）。

▼ 临床特征

肯纳森等人（2013）报道了一个患有腓骨肌萎缩症的第三代大家族，其中男性比女性受到的影响更严重。受影响的男性在生命的前 13 年内出现症状。症状包括足部畸形、下肢远端肌肉无力和萎缩导致的步态异常以及感觉异常。手的握力和灵活性也下降。尽管老一辈的患者受到的影响更为严重，但所有人都保持活动并从事工作或学习。老一代携带者女性均表现出细微的异常，如手部肌肉无力、手部震颤、踝关节反射减弱等。两名青少年女性携带者有轻度姿势性手震颤，手部和脚踝力量减弱。肌电图检查显示主要为轴突运动和感觉多发性神经病，男性更为严重。一名受影响的男性患有中度感音神经性听力损失，其他男性在听觉脑干反应测试中表现出神经传导速度受损。

▼ 遗传

Kennerson 等人报告的 CMT 在家庭中的遗传模式（2013） 与 X 连锁显性遗传一致。

▼ 测绘

通过对一个大家族与 CMT 的连锁分析，Kennerson 等人（2013） 发现与染色体 Xp22.11 存在显着连锁（DXS993 处的 Zmax = 3.16）。单倍型分析将候选区域细化至 DXS7110 和 DXS8027 之间的 1.43 Mb 间隔。

▼ 分子遗传学

Kennerson 等人在患有 CMTX6 的家庭受影响成员中（2013） 发现了 PDK3 基因中的错义突变（R158H; 300906.0001）。该突变是通过连锁分析结合全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与疾病分离，并且在 1,200 条对照染色体或大型对照数据库中未发现。在另外 62 个可能患有 X 连锁 CMT 的家族中未发现致病性 PDK3 突变，这表明 PDK3 突变是该疾病的罕见原因。体外功能表达研究表明，突变体 R158H PDK3 酶的磷酸化活性增加，与功能获得一致。突变蛋白对其丙酮酸脱氢酶复合物（PDC） E2p 链内的锚定位点具有更高的亲和力。肯纳森等人（2013） 假设突变将 PDK3 酶的平衡转向开放构象，导致活性增加，将 PDC 锁定在主要磷酸化的非活性状态，导致 ATP 生成和/或乳酸积累受损。