颌面裂1

非综合征性唇left裂伴或不伴c裂是一种复杂的疾病，具有广泛的表型谱，范围从朱红色的凹痕和/或phil沟到完整的单侧和双侧唇and裂（Neiswanger等人，2007年摘要）。

细胞遗传学位置：6p24.3
基因座标（GRCh38）：6：7,100,000-10,600,000

口面部裂口的遗传异质性

有或没有with裂（CL / P）的孤立唇裂在遗传上是异质的。OFC1基因座已定位于染色体6p24。其它CL / P位点已经被对应到2p13（OFC2; 602966），19q13（OFC3; 600757），4Q（OFC4; 608371），13q33.1-Q34（OFC9; 610361），8q24.3（OFC12; 612858），和1p33（OFC13; 613857）。

OFC5（608874）是由4p16上MSX1基因（142983）的突变引起的；OFC6（608864）与Iq6基因（607199）的增强子在1q上的变化有关; OFC7（见225060）与11q23时NECTIN1基因（600644）的突变有关; OFC8（618149）是由3q28的TP63基因（603273）突变引起的；OFC10（613705）与2q33上SUMO1基因（601912）的单倍性缺乏有关; OFC11（600625）是由14q22的BMP4基因（112262）突变引起的；OFC14（615892）与1p31的273-kb缺失区域相关；而OFC15（616788）是由17q21时DLX4基因（601911）的突变引起的。

MTR基因中常见的多态性（156570.0008）与口面部裂痕易感性有关。在具有CDH1基因突变的个体中（192090）已发现伴有或不伴有c裂的唇裂与胃癌有关（见137215）。

▼ 临床特征
------
几项研究表明，父母的面部形状与其后代中存在口腔裂痕之间存在关联。假设面部形状是多因素继承模型中许多因素中的一个诱因。通过对一个有5代受影响个体的大家庭进行的头颅测量分析，Ward等（1994）得出的结论是，面部形状可用于识别与口裂风险增加相关的主要基因的推测携带者。判别功能分析表明，可以通过增加面部和鼻腔宽度，降低面部高度和平坦的面部轮廓来识别高危人群。强调了使用这种方法来提供寻找与裂口遗传风险分开的分子标记所需的关键信息。

使用定量MRI分析，Nopoulos等（2002年）比较了具有非综合征性唇裂和/或c裂的成年男性的大脑形态，并配有健康对照。他们发现，患有唇裂和/或唇s裂不综合症的受试者的大脑形态具有明显的异常，包括异常增大的大脑前部区域以及缩小的大脑后部和小脑体积。总体而言，受影响最严重的区域是左颞叶。

Neiswanger等（2007年）指出，可见的CL / P的严重程度范围很广，范围从朱红色的凹口和/或沟槽到完整的单侧和双侧唇and裂。CL / P表型的最小表达或微形式表达，通常包括嘴唇，牙槽弓和/或鼻下区域的细微缺陷，位于光谱的适度末端。Neiswanger等人使用高分辨率的超声检查来检查眼眶圆肌（2007年）研究发现，在525例非综合征性唇裂患者的非半裂亲戚中，10.3％的人患了眼轮匝肌中断，而257例对照组中则为5.8％（p = 0.04）。男性亲属的不连续率明显高于男性对照（12.0％vs 3.2％； p = 0.01）；女性亲戚的不连续率也比女性对照组高，但这种增加在统计学上不显着。这些数据证实了以下的假说，即眼轮缘的上皮下缺陷是唇裂表型的轻度表现。

Neiswanger等（2009年）分析了来自美国，阿根廷和匈牙利的450多个个体的唇印，包括CL / P患者，他们的家庭成员和对照组。无论使用下唇螺纹的狭窄定义还是宽泛定义，螺纹均与CL / P相关。在狭窄的定义下，与对照组相比，CL / P患者及其未受影响的亲属的美国样本中的轮生频率显着升高（分别为p = 0.003和0.001），但CL / P患者之间的轮生频率没有显着差异和他们的非裂亲戚。在阿根廷人的样本中，CL / P患者的螺纹比明显多于未受影响的家庭成员（对于下唇螺纹的狭窄或广义定义，p = 0.04）；没有相关的阿根廷控件。Neiswanger等（2009）提出，螺纹唇纹图案可能是非综合征CL / P表型谱扩展的一部分。

▼ 遗传
------
超过200种综合症，包括因果关系而为染色体性或孟德尔综合症的特征是唇裂和/或/裂（Gorlin，1982）。从家庭研究中可以明显看出，孤立的c裂（119540）在遗传上不同于有或没有without裂的唇裂。Curtis等（1961）估计，如果有一个孩子，CL / P复发的风险为4％，如果有一个父母，则为4％，如果有一个父母和一个孩子，则为17％，如果有两个，则为9％。孩子们有它。伴有或不伴有pa裂的唇裂综合征与下唇的黏液凹相关，被认为是常染色体显性遗传（119300）。

卡特等（1982）在1920年至1939年间，对伦敦生病儿童医院（“大奥蒙德街”）手术的CL / P病例的家属进行了追踪，以获取有关影响儿童和孙子的比例的信息。先证者是那些幸存下来，被成功追踪并发现至少有一个孩子的人。排除了从1920到1939年这段时期内，通过正常或患病儿童追踪的患者，以及患有公认综合征的患者。先证者的子女受影响的比例为3.15％，同胞的比例为2.79％，父母的比例为1.18％。受影响父母的比例较低归因于两代前出生的患者生殖健康状况的下降。侄子和侄女，姨妈，叔叔和孙子的受影响比例分别为0.47％，0.59％和0.8％。表兄弟的影响比例为0.27％。英格兰的出生频率估计约为0.1％。当先证者为女性，先证者有患病的父母或已经有1个患病的同胞时，先证者畸形的严重程度增加，患病同胞的比例也会增加。卡特等（1982）得出结论，最经济的解释是多因素阈值模型，单个突变基因的可能性很小。

Chung等（1986）在丹麦（Bixler等，1971；Melnick等，1980）和日语（Koguchi，1975）的数据中比较分析了CL / P的遗传。与白种人相比，日本人的CL / P人群发病率更高，而亲属中的复发风险更低。Chung等（1986）得出结论，丹麦数据可以通过主要基因作用和多因素遗传的结合得到最好的解释。主要基因被认为是隐性的，频率为0.035。遗传力估计为0.97。相反，日本数据最好只能通过多因素遗传来解释，遗传估计值为0.77。

根据先前的研究表明，某些双侧代表特征的对称性可能是CL / P遗传易感性的指标，Crawford和Sofaer（1987）设计了一个不对称性评分，正确地将85％的家族性left裂患者和无关的非c裂对照分类。对零星病例进行同样的逐步逻辑回归分析，有26％的人属于大多数家族性患者，这表明他们具有较高的遗传易感性。

寺等（1989）描述了唇裂和唇裂在两个家庭中的每个世代的3代中。在一个家庭中，有一个男传人的例子。

Hecht（1990）提出了11个家族的谱系，涉及唇with裂多代。一个家庭连续三代感染了人。Hecht等（1991）通过Mayo诊所诊断出的先证者，对79个家庭的非综合征CL / P进行了复杂的隔离分析。在一项分析中，优势或优势孟德尔主要基因座遗传模型提供了最简约的拟合。另一方面，多因素阈值模型和混合模型也与数据一致。但是，多因素阈值模型中的高遗传力（0.93）表明，任何随机的外源因素都不大可能是其潜在机制，而混合模型表明，这种高遗传力是由主要显性基因座成分引起的。因此，对这项研究结果的最好解释是假定的主要基因座与显着降低的外显率有关。

在对CL / P的一些家族研究的复发模式的重新分析中，Mitchell和Risch（1992）发现一级亲属的复发模式与多因素阈值性状或广义（精确的遗传模式未指定）单一主要基因座性状的预期相符。基于先证者性别，双侧缺陷或上颚受累的多个阈值的使用无助于区分这些模型。然而，他们得出的结论是，MZ双胞胎和更远的亲戚之间的复发模式与单大位点遗传并不一致，但与多因素阈值模型或指定多个相互作用基因座的模型兼容。对于这样的模型，一级亲属的风险增加不会超过6倍。在1980年至1987年的上海，非综合征CL / P的出生率为1.11 / 1,000，Marazita等，1992）。

Marazita等（1992年）分析了从1956年至1983年在上海外科医院接受手术的个体中近2000名先证者的家庭数据。他们拒绝了没有家族遗传和仅由多因素继承的假设。在主要基因座模型中，常染色体隐性遗传的可能性更大。他们得出的结论是，上海的CL / P最合适，最简约的模型是常染色体隐性遗传的主要基因座。

在印度西孟加拉邦，Ray等人（1993年）确定了90个大家庭，其中有1个或多个受CL / P影响的个体。他们得出结论，不能单独拒绝主要基因座遗传的假设。在所研究的主要基因座模型中，严格隐性遗传被拒绝，而共性和显性模型则不被接受。在主要场所模型中添加多因素成分或添加零星病例比例都不会改善数据的拟合度。

▼ 人口遗传学
------
Murray等（1997年）报告了从1989年至1996年在菲律宾的6个地点确定的CL / P流行病学研究结果。研究结果包括CL / P的出生率为1.94 / 1000活产。非综合征CL / P的同胞复发率是唇裂有或没有without裂的每1,000例中有23例，仅1,000裂的每1,000例中有14例的复发率。与多种先天性异常相关的c裂百分比在出生时为21％，而在筛选过程中检查的个体为6％。这些结果表明高的产后死亡率。数据表明在本地出生的菲律宾人中唇left裂的发生率很高。

▼ 测绘
------
Eiberg等（1987年）从丹麦病例的明显常染色体显性遗传中，选择了58个具有非综合征性口面部裂痕的家系。与42个非DNA多态性标记系统的链接进行了调查。为了进行连锁分析，将CL / P和仅left裂（CPO）均评分为好像是由于具有完全渗透性的常染色体显性基因所致。发现与凝血因子XIIIA有关联（134570）; 仅男性，在θ= 0.00时，最高lod得分为3.40；仅女性，theta = 0.30 = 0.21；对于这些组合，男性的theta = 0.00时为3.66，女性的theta = 0.26。这些发现表明，由于F13A位于6p的远端，因此非综合征性口面部裂隙的主要部位也位于该区域。由于有或没有without裂的唇裂和孤立的c裂谱系均有助于阳性评分，因此6p上的基因座可能携带2个c裂等位基因。在一项对12个常染色体显性遗传家族的研究中，Hecht等对非综合征性唇裂伴或不伴without裂进行了研究（1993）排除了与HLA和F13A的联系。多点分析显示，在这些CL / P家族中，没有证据表明在6p上跨越54 cM的区域存在裂口。

Davies等（1995年）使用来自6p25-p23重叠群中的YAC克隆研究了3例无关的唇left裂患者，他们表现出6p异常。病例1双侧唇裂和pa裂，平衡移位报道为46，XY，t（6,7）（p23; q36.1）。病例2有多个异常，包括唇裂和pa裂，报道为46，XX，del（6）（p23; pter）。病例3双侧唇裂和and裂，并进行了平衡的移位，报道为t（6; 9）（p23; q22.3）。Davies等（1995年）确定了2个YAC克隆，这两个克隆在案例1和3中都越过断点，在案例2中被删除。这些克隆对应到6p24.3，因此，表明该区域存在口面部裂口。

了解致病基因座的数量对于估计复杂疾病作图研究的能力是必要的。Schliekelman和Slatkin（2002）重新审视了Risch（1990）提出的理论及其对估算致病基因座数量的意义。他们表明，基于Risch分析的方法可能产生的估计值与观察到的该疾病的人群患病率不一致。他们展示了如何结合疾病患病率，并开发了一种最大似然法来估计致病基因座的数量，该致病基因座使用了家庭中受影响个体的数量的全部分布。他们指出，该方法避免了Risch方法的潜在矛盾，并具有更高的精度。他们使用唇裂//裂和精神分裂症（181500）作为示例，他们应用了他们的方法来估算遗传性疾病的潜在基因座数目。

将脸部裂隙分为仅包括次要pa裂（后terior或软pa）或仅包括left裂的那些，以及将涉及the裂且包括或不包括the裂的唇裂包括在内的那些c裂是有效的，不仅基于遗传的基础，也基于胚胎学的基础，因为初级和次级味觉是孤立形成的。仅在范德沃德综合症（Van der Woude syndrome，119300）中，胚胎学和遗传学类型混合在一起，即，仅在某些个体中出现c裂，而在其他人中出现裂唇或有或没有裂left，任何频率都可以看到（Burdick等，1985）。 。默里（1995）回顾了已证实或怀疑的面部裂痕病因的遗传和外源因素。他得出结论说：“最有力的证据表明6p上存在一个原始基因，并具有转化生长因子α作为裂口状态修饰剂的作用。”

米切尔和克里斯滕森（1996）链接了丹麦2个集中数据存储库，丹麦中央人事登记处和丹麦面部裂隙数据库中的数据，并估计了1952年至1987年在丹麦出生的3,073名CL / P先证者的一级，二级和三级亲属的风险。这些数据的分析排除了单基因座和加性多基因座遗传，并提供了证据表明CL / P最有可能由多个相互作用基因座的作用决定。在乘法模型下，一级亲属的风险增加不会超过3倍。这些数据提供了进一步的证据，表明与传统的基于谱系的方法相比，非参数关联方法（例如，受影响的相对配对研究）可能代表一种更准确的CL / P易感基因座鉴定方法。但是，至少有100个，

CL / P畸形与涉及6p的染色体畸变有关。如前所述，Davies等人（1995年）调查了3个无关的CL / P病例，并伴有6p区域像差。他们将断点对应到HGP22和AP2基因附近的6p24.3，这可能与面部形成有关。连锁研究已经产生了有关CL / P对应到6号染色体短臂这一区域或其他区域的正面和负面证据（1997）使用对应到6p24-p23的微卫星标记对38个家庭进行了连锁研究。根据多点数据进行测试时，HOMOG程序中执行的混合测试非常重要。假设异质性，计算出的lod得分是D6S259 1 tM端粒时的3.60。综上所述，这些数据被认为证明了6p23染色体区域中CL / P基因座的存在。

遗传异质性

Prescott等（2000年）报道了对92个受影响的同胞对进行2期全基因组扫描的结果，寻找对CL / P的易感基因座。发现8条染色体上的11个区域的P值小于0.05。然后将这8条染色体进一步与第二组标记作图，以增加平均图密度。在11个密集区域中的7个区域中，通过减小标记间隔显着增加了显着性。尽管没有一个达到显着易感基因座所需的水平，但是这些区域中的2个先前已涉及CL / P，即2p13，一个具有TGFA基因的区域（190170）和6p24-p23。作者还证明了与X染色体上非综合征性裂痕易感性基因座的高度暗示性联系。

在对5种不同候选基因的研究中，Scapoli等人（2002年）发现染色体15q11.2-q12上的GABRB3基因（137192）与具有或不具有left裂的非综合征性唇裂之间存在显着的连锁不平衡。他们指出，敲除小鼠中的Gabrb3基因只会引起继发pa裂（Homanics et al。，1997）。田边等（2000年）没有发现在日本病例中GABRB3基因参与裂口的证据。

Schultz等在36个有3个或更多受影响成员的菲律宾家庭中（2004年）检查了15个候选区域与非综合征性唇left裂的联系。他们得出的结论是，他们的数据与先前研究的数据相结合，为进一步研究1p36、2p13、4p16、6p23、16q22和21q22提供了支持。

布兰顿等（2004年）筛选了65个具有非综合征性唇裂和裂的多重家族的6个候选区域，发现3个区域3p21、10p13和16p13.3的标记物产生的发现足够重要，值得进一步研究。在涉及相同家庭的另一项研究中，Blanton等人（2004年）分析了10个区域的37个标记，并证明了在4个染色体区域2q37、11p12-p14、12q13和16p13的连锁和关联，其中2个孤立报告还发现了与非综合征性唇pal裂的连锁。

Marazita等（2004年）报道了来自7个不同种群的388个CL / P扩展多重家族的10-cM基因组扫描，揭示了6个染色体区域的CL / P基因，包括9q21处的一个新区域（Hodd = 6.6）。此外，荟萃分析加上来自另外186个家族（6个种群）的结果显示，在另外10个区域中，包括在2q32-q35处的另一个新区域（p = 0.0004），在基因组范围内具有重要意义。参见OFC10（601912）。

Vieira等（2005年）引用了不伴有或不伴有pa裂的非综合征性或孤立性唇裂的平均出生患病率的估计值，即700分之一，具有广泛的地理分布。他们使用直接测序作为研究CL / P候选基因的方法。他们报告了对184例选择CL / P的裂痕的20个候选基因进行测序的结果，重点是严重性和阳性家族史。根据表达模式，动物模型和/或在已知的人类c裂综合征中的作用选择基因。对于7种具有潜在病因的编码突变的基因，他们还在501个家庭三合会（受影响的孩子/母亲/父亲）中进行了连锁不平衡研究。裂相关的MSX1突变P147Q（142983.0007）还对另外1,098例裂口病例进行了研究。关于这7个基因的汇总数据表明，它们中的点突变可能导致了6％的孤立裂口，特别是那些具有更严重表型的裂口（唇left裂的双侧唇裂）。还发现了其他病例，可能是由于微量缺失或等位线切割所致，也可能导致裂口。单独的序列分析表明FOXE1（602617），GLI2（165230），MSX2（123101），SKI（164780），SATB2（608148），TBX10（604648）和SPRY2（602466）中的点突变）可能是导致唇c裂或无rare裂的罕见原因。连锁不平衡数据支持MSX2，JAG2（602570）和SKI 中或附近的变体发挥更大的作用，但尚未具体说明。Vieira等（2005）强调需要测试大量的对照来区分稀有的多态性变体。

在对巴西CL / P家庭的病例对照研究中，Gaspar等人（2004）观察到，在母体MTHFR 677T等位基因（607093.0003）存在的情况下，后代具有较少见的非135bp BCL3等位基因的可能性增加（OR，2.3，95％CI，1.1-4.8，P = 0.03）。Gaspar等（2004年）表明，母体MTHFR基因型在CL / P易感性中起重要作用，但其致畸作用取决于后代的基因型。

Park等（2006年）描述了一种方法，该方法将在病例父母三重奏中键入的大量单核苷酸多态性（SNP）标记的统计证据与表达数据相结合，以识别复杂疾病的候选者。研究的疾病是非综合征性口腔裂。使用BeadArray方法在58个病例亲本三重奏中对64个候选基因进行了基因分型。十三种候选基因在存在不平衡的情况下显示出明显的连锁关系，其中十种在相关的胚胎组织（与in和嘴唇发育有关的胚胎组织）中表达：SP100（604585），MLPH（606526），HDAC4（605314）），LEF1（153245），C6orf105，CD44（107269），ALX4（605420），ZNF202（603430），CRHR1（122561）和MAPT（157140）。在这项研究中检查的胚胎组织中未显示其他三个具有统计证据的基因：ADH1C（103730），SCN3B（608214）和IMP5（608284）。这些基因中有许多以前没有被研究过作为口腔裂伤的候选者，因此有待进一步研究。

Shi等（2007年）随访发现与孕妇吸烟有关的口唇裂风险。母体或胎儿的药物遗传学变异被认为是这种风险的合理调节剂。他们研究了5427个DNA样本，其中包括来自丹麦和爱荷华州的面部裂痕患者的1,244个样本，以及来自患者，同胞或无关人群的4183个样本。他们研究了香烟烟雾成分排毒途径中16个基因的25个单核苷酸多态性，以寻找基因与环境相互作用的证据。在确定与口腔裂口相关的基因中，他们研究了相关组织和时间间隔内胎儿发育中的基因表达谱。在丹麦和爱荷华州的数据中，孕妇吸烟是造成婴儿开裂的重要危险因素，并显示出剂量效应。胎儿NAT2（612182）和CYP1A1（108330）基因在爱荷华州和丹麦受试者中均观察到。在扩展的病例组中，NAT2继续显示等位基因向胎儿的显着过度传输，最终P值为0.00003。在丹麦人和爱荷华州的研究中均发现，母亲吸烟与胎儿遗传性GSTT1缺失缺失（600436）之间存在相互作用。基因表达分析表明，在相关的发育间隔期间，GSTT1在人胚胎颅面组织中表达。这项研究得益于涉及孤立人群的2个大样本，这些样本为未来的研究提供了强大的力量和框架，可以确定易感人群以进行预防保健。

Chiquet等（2008年）提供的证据表明，WNT基因的变异可能在有或没有without裂的唇裂易感性中起作用。132级受影响的多路传输的家庭和354单工亲子三人组SNP分析发现在WNT3A基因（表型与SNP之间的关联606359）上1q42染色体（P = 0.006），WNT5A基因（164975）在染色体3p21-P14（对= 0.002）和11q13.5 染色体上的WNT11基因（603699）（p = 0.0001）。

在一项基于家庭的218例非双性CL / P的双亲三联症的家庭关联研究中，Martinelli等人（2007）发现暗示关联与染色体22q11.2，rs3752462和rs2009930上的MYH9基因（160775）相邻的2个SNP（全局p值＝ 0.001）。Chiquet等（2009年）对9个白种人NSCLP多重家族和一个大型非裔美国人NSCLP多重家族中的6,008个SNP进行了基因分型，并鉴定了14个lod得分大于1.5的染色体区域，包括22q12.2-q12.3（lod得分为2.66）和8q21。 3-24.12（本轮得分为2.98）。对候选MYH9基因的分析揭示了rs1002246之间的关联在内含子10和整个数据集中; 但是，先前确定的MYH9 SNP rs3752462仅有轻微的意义，并且无法鉴定出高风险的单倍型。Chiquet等（2009年）指出，以前有人提出在8q染色体上存在CLP基因座（Prescott等，2000；Marazita等，2004）。Chiquet等（2009）发现与该区域的两个候选基因SDC2（142460）和GDF6（601147）没有连锁。

在来自哥伦比亚，美国和菲律宾的唇裂和pa裂（CL / P）家族队列中，Moreno等人（2009年）测试了跨越9q22-q33的397个SNP的关联。重要的SNP和单倍型关联信号将间隔缩小到包含FOXE1（602617），C9ORF156和HEMGN（610715）的200-kb区域。关联结果在欧洲裔的CL / P家庭中重复；当所有人群合并时，两个最相关的SNP，即rs3758249（p = 5.01E-13）和rs4460498（p = 6.51E-12）位于含有FOXE1的70-kb高连锁不平衡嵌段内。高加索人和亚洲人的联想信号分别聚集在FOXE1的5素数和3素数上。孤立的c裂（CP）也有关联，表明FOXE1可能在两种被认为具有遗传差异的表型中起作用。Foxe1表达在鼻上颌和上颌之间融合的上皮中发现。FOXE1的突变筛选在高度保守的氨基酸上鉴定出2个家族特异性错义突变（ile59到ser和pro208到arg）。尽管通过计算机程序预测是良性的，但这两个突变都接近先前确定的有害突变。作者得出结论，FOXE1可能是CL / P和CP的主要基因。

Beaty等（2010）对来自欧洲，美国，中国，台湾，新加坡，韩国和菲律宾的1,908个病例亲本三重症患者进行了非综合征CL / P全基因组关联研究。尚未与CL / P，MAFB（608968，最高有效SNP rs13041247或每个次要等位基因= 0.704、95％CI，0.635-0.778，p = 1.4 x 10（-11））相关的2个基因附近的SNPs（601691），最显着的SNP rs560426，或= 1.432，95％CI，1.292-1.587，p = 5.01 x 10（-12））达到了全基因组意义。Beaty等（2010年）还确认了两个先前确定的区域，分别位于8q24号染色体（请参见OFC12、612858）和IRF6（607199）（请参见OFC6，608864）。将三人分为欧洲和亚洲血统小组，发现统计学意义上的差异，尽管估计的效应大小仍然相似。来自多个种群的复制研究显示出确凿的证据，欧洲血统的家庭在8q24提供了更强的标志物证据，而亚洲家庭则显示了与MAFB和ABCA4相关的更强的证据。Mafb的全量原位杂交分析和免疫检测小鼠胚胎中的Mafb，在胚胎第13.5天至14.5天之间检测了颅面外胚层和神经c衍生的中胚层中的Mafb mRNA和蛋白；在fusion融合过程中，shelves架周围的上皮和内侧边缘上皮中的表达强烈。融合后，与间质组织相比，Mafb在口腔上皮中的表达更强。

Ingersoll等（2010）分析了来自马里兰州，台湾，新加坡和韩国的297个CL / P病例-父母三重奏和84个CP病例-父母三重奏中4p16.1号染色体上MSX1基因周围的2-Mb区（请参阅OFC5; 608874），并发现证据表明该区域中除MSX1以外的几个基因也可能影响口腔裂的风险。三个特别受关注的遗传区域包括STK32B基因，EVC（604831）-EVC2（607261）-CRMP1（602462）区和STX18（606046）-MSX1区。

路德维希等（2012年）使用当时发表的2个最大的全基因组关联研究的数据，对有或没有c裂的非综合征性唇裂进行了首次荟萃分析。他们确认了与所有先前确定的基因座的关联，并确定了其他6个敏感区域（1p36、2p21、3p11.1、8q21.3、13q31.1和15q22）。通过对表型变异性的分析，确定了第13q31.1号染色体rs8001641上非综合征性唇left裂（NSCLP）的第一个特定遗传危险因素。p（NSCLP）= 6.51 x 10（-11）; 纯合子相对风险= 2.41，95％CI，1.84-3.16。

▼ 分子遗传学
------
在3例唇裂/ patients裂患者中，其易位性涉及6p，并且先前由Davies等进行了研究（1995），Davies等（2004）完善了断点区域并确定了2个位置候选基因TFAP2A（107580）和OFCC1（614287）。3位患者的断点位于TFAP2A基因5个引物末端的375至930 kb之内，这表明它们可能会干扰调节元件。另外，有1位患者的断点图谱表明该易位破坏了内含子3中的OFCC1基因，可能消除了该基因从易位染色体的全长转录。在其他2例患者中，断点相对接近基因的3 -prime端，表明可能产生位置效应。

▼ 动物模型
------
值得注意的是，人6p和小鼠13号染色体之间存在同义的同源性（1988）证明了转基因小鼠面部发育的常染色体显性突变。面部畸形的特征是短鼻子和上颚扭曲。鼻和上颌骨畸形被认为是继发于第一branch弓的发育缺陷。为了建立家族性淀粉样蛋白多神经病的小鼠模型，他们显微注射了克隆的人突变甲状腺素蛋白基因（176300）放入受精卵中。他们证明了插入发生在小鼠的13号染色体上。这些结果被认为表明畸形是由于宿主基因的插入破坏引起的。然而，这种突变是由注入基因的不适当表达引起的可能性仍有待研究。