SRY框 10; SOX10

SRY 相关 HMG框基因 10
显性巨结肠，小鼠，同系物； DOM

HGNC 批准的基因符号：SOX10

细胞遗传学位置：22q13.1 基因组坐标（GRCh38）：22:37,972,312-37,984,555（来自 NCBI）

▼ 说明

睾丸决定基因 SRY（480000）编码一种转录因子，其特征在于称为 HMG（高迁移率基团）结构域的 DNA 结合基序。 SOX基因家族包括SOX10，由与SRY染色体连锁的基因组成，与SRY HMG框的序列同一性超过60%。 SOX10 是一种在神经嵴和少突胶质细胞发育中发挥作用的转录因子（Pusch 等，1998；Chaui 等，2015）。

▼ 克隆与表达

Pingault 等人使用大鼠 SOX10 cDNA 探针筛选人脑 cDNA 文库（1998）分离出人类 SOX10 cDNA，预计编码具有高度保守的 HMG 结构域的 466 个氨基酸的蛋白质。

普施等人（1998）克隆并测序了人类 SOX10 和小鼠 Sox10 基因，它们具有 98% 的氨基酸同一性。序列分析表明 SOX9（608160）和 SOX10 具有共同的进化起源。 Northern 印迹分析在胎儿大脑以及成人心脏、大脑、小肠和结肠中检测到 2.9 kb SOX10 mRNA。在前列腺和睾丸中观察到低水平表达。在小鼠胚胎中，在发育中的周围神经系统中检测到 Sox10 表达，其中最突出的是三叉神经节、膝状神经节和听神经节。

库尔布罗德等人（1998）克隆了大鼠SOX10基因，该基因编码466个氨基酸的蛋白质，分子量约为50 kD。 Northern 印迹分析检测到 3 kb SOX10 mRNA 转录本，该转录本主要局限于成人神经系统中的神经胶质细胞。在发育过程中，SOX10首先出现在正在形成的神经嵴中，并随着这些细胞对形成周围神经系统的贡献而持续表达，并最终分化为雪旺细胞。在中枢神经系统中，SOX10 转录物最初仅限于神经胶质前体细胞，后来在成人大脑的少突胶质细胞中检测到。

平格特等人（2013）证明了小鼠和人类外周嗅觉系统发育过程中嗅鞘细胞中 SOX10 的表达。

▼ 基因结构

平格特等人（1998）确定SOX10基因含有5个外显子。

▼ 测绘

Lane 和 Liu（1984）确定了先天性巨结肠（HSCR; 142623）的小鼠模型，显性巨结肠（Dom）对应到小鼠 15 号染色体的中端区域（参见动物模型）。

平格特等人（1997）指出，在小鼠中，影响 Ret（164761）、Ednrb（131242）和 Edn3（131244）基因的自然和体外诱导突变产生与人类先天性巨结肠相似的表型。 Pingault 等人利用多态性研究人类/小鼠保守基因（1997）确定了 Dom 基因座与人类染色体 22q12-q13 之间的同源性。之前未在小鼠基因组中定位的两个基因 Smstr3 和 Adsl（608222）也被定位到小鼠 15 号染色体。研究人员表示，Smstr3、Lgals1（150570）和 Pdgfb（190040） 3 个基因可能是 Dom 候选基因，因为它们在回交中没有与 Dom 突变重组。

▼ 基因功能

库尔布罗德等人（1998）研究了在 Waardenburg-Shah 综合征患者中发现的 4 个 SOX10 突变（WS4; 277580）。与大鼠 SOX10 蛋白自身无法表现出转录活性不同，野生型人类 SOX10 作为转录激活剂表现出较弱但可重复的活性。所有突变型 SOX10 蛋白，包括仅缺少最后 106 个氨基酸的 1 个，都缺乏这种能力，表明人 SOX10 的 C 末端携带反式激活结构域。尽管所有 4 个突变体均未能反式激活，但只有 2 个突变体未能协同增强其他转录因子的活性。协同作用需要能够结合 DNA 和 SOX10 N 端部分的区域。那些未能协同作用的突变体无法与 DNA 结合。对自然发生的 SOX10 突变的分析不仅有助于剖析 SOX10 结构，而且还可以对疾病的严重程度进行有限的预测。

为了进一步评估 Sox10 在发育和疾病中的作用，Southard-Smith 等人（1999）进行了比较基因组分析。 SOX10 基因在神经嵴发育中的重要作用得到了动物园印迹杂交的支持，该杂交揭示了整个脊椎动物进化过程中的广泛保守性，以及小鼠和人类之间类似的 Northern 印迹表达谱。

波特夫等人（2000）阐明了 3 个转录因子 MITF（156845）、PAX3（606597）和 SOX10 的层次关系，它们能够产生几种不同形式的 Waardenburg 综合征、WS2A（193510）、WS1（193500）和 WS4（ 277580），分别。 SOX10能够将MITF启动子反式激活100倍，并且PAX3进一步刺激反式激活。通过启动子删除和突变分析，Potterf 等人（2000）表明 SOX10 可以通过与小鼠和人类 MITF 启动子之间进化保守的区域结合来激活 MITF 表达。模拟 WS 患者 C 端截短的 SOX10 突变体可以减少野生型 SOX10 对 MITF 的诱导，表明这些突变可能以显性失活方式发挥作用。该数据支持一个模型，其中 WS 色素沉着不足是由于中央黑素细胞转录因子 MITF 功能破坏所致。

邦杜兰德等人（2000）还表明，SOX10 与 PAX3 协同作用，在转染测定中强烈激活 MITF 表达。转染实验表明，PAX3 和 SOX10 通过结合到含有两种因子结合位点的 MITF 启动子的近端区域来直接相互作用。突变的 SOX10 或 PAX3 蛋白未能反式激活该启动子，这进一步证明这两个基因协同作用直接调节 MITF 的表达。在显性巨结肠（Dom）小鼠中进行的原位杂交实验证实，SOX10 功能障碍会损害 Mitf 表达以及黑素细胞的发育和存活。作者假设 WS 中改变的 3 个基因之间的相互作用可以解释这种疾病的听觉/色素症状。

李等人（2000）证明野生型 SOX10 直接结合并激活 MITF 启动子的转录，而与 Waardenburg-Shah 综合征相关的 SOX10 蛋白突变体（602229.0001）充当 MITF 表达的显性失活阻遏物，并降低内源 MITF 蛋白水平。 SOX10 激活 MITF 启动子转录的能力表明 SOX10 参与黑素细胞发育的调节，并为与 WS4 相关的色素沉着不足和耳聋提供了分子基础。

Connexin-32（CX32、GJB1；304040）是外周髓磷脂的主要蛋白质。 X 连锁型腓骨肌萎缩症（CMTX1; 302800）（一种周围神经病）患者的 CX32 突变已得到表征。邦杜兰德等人（2001）表明 SOX10 与 EGR2（129010）协同作用，通过直接结合其启动子，在体外强烈激活 CX32 表达。与这一发现一致的是，在外周髓磷脂缺陷患者中发现的 SOX10 和 EGR2 突变体未能反式激活 CX32 启动子。此外，一些 CMTX1 患者在 CX32 启动子（304040.0015）的 -528 位处存在 T 到 G 的颠换。作者证明，这种突变消除了 SOX10 的结合和激活。

SOX10 在黑素细胞发育过程中充当酪氨酸酶相关蛋白 1（TYRP1；115501）的关键反式激活因子，并作为 MITF 的有效反式激活因子，MITF 被认为是控制黑素细胞发育和出生后存活的主基因。 Khong 和 Rosenberg（2002）使用从一名患有化疗难治性黑色素瘤转移的 63 岁女性体内获得的肿瘤浸润淋巴细胞，首次发现了针对 SOX10 的从头细胞免疫反应的存在。 4 肽疫苗接种方案。经过两个周期的免疫治疗后，她的大部分肿瘤完全消退，包括左大腿的一个大肿瘤、盆腔内肿块、肝脏病变和肺部的大部分结节完全消退。她的手背和双侧前臂远端也出现了白癜风。

Sox10 和 Pax3 转录因子可以以协同方式直接调节 MITF 和 RET（164761）。 Lang 和 Epstein（2003）表明 Pax3 和 Sox10 可以物理相互作用；这种相互作用有助于协同激活保守的 RET 增强子，并解释了为什么不能结合 DNA 的 Sox10 突变体在 Pax3 存在的情况下仍然保留激活该增强子的能力。然而，在 MITF 基因的背景下，Pax3 和 Sox10 必须各自孤立地与 DNA 结合才能实现协同作用。这些观察结果似乎解释了由 HMG 框中特定 SOX10 突变（S135T；602229.0005）引起的轻度瓦登堡综合征（WS2E；611584）的表型，该突变消除了 DNA 结合而不破坏与 PAX3 的关联。

Iwashita 等人使用基因表达谱（2003）确定与先天性巨结肠相关的基因在大鼠肠道神经嵴干细胞中相对于全胎儿 RNA 高度上调。表达量最高的基因是 GDNF（600837）、SOX10、GFRA1（601496）和 EDNRB。最高表达出现在 RET（164761）中，发现它对于神经嵴干细胞在肠道中的迁移是必需的。 GDNF促进培养物中神经嵴干细胞的迁移，但不影响它们的存活或增殖。 Iwashita 等人的观察结果（2003）通过定量RT-PCR、流式细胞术和功能分析得到证实。

Taylor 和 LaBonne（2005）通过在早期非洲爪蟾胚胎中表达 Sox9 或 Sox10 发现，每个因子都可以指导神经嵴前体的形成以及一系列神经嵴衍生物的发育。他们在这些检测中没有检测到 Sox9 和 Sox10 的活性存在差异。他们将 Sumo1（601912）和 Ubc9（UBE2I; 601661）确定为 Sox 相互作用蛋白，在神经嵴和内耳发育过程中调节 Sox9 和 Sox10 的功能。

睫状神经营养因子（CNTF；118945）是生理和病理条件下雪旺细胞保护作用的主要介质。伊藤等人（2006）确定 SOX10 是 CNTF 表达的关键调节因子。在培养的大鼠坐骨神经原代雪旺细胞中过度表达 Sox10，可使 Cntf 蛋白水平上调 100 倍以上。此外，Cntf 表达在 Sox10 +/- 小鼠的坐骨神经中显着降低，表明 SOX10 在体内充当 CNTF 基因表达的生理调节剂。

NFAT 复合物对靶基因的特异性源自 NFATc 家族成员（参见 600489）与核伴侣蛋白的组装。从小鼠神经管中纯化 Nfat 蛋白复合物表明，Sox10 是 Nfat 核伴侣，并与 Nfatc4（602699）协同激活 Krox20（129010），后者调节髓鞘形成所需的基因。蛋白质结构域缺失研究表明 Sox10 与 Nfatc4 的 Rel 同源结构域结合。 Kao 等人使用寡核苷酸亲和纯化（2009）发现 Nfatc4 促进 Sox10 与 Krox20 髓磷脂特异性增强子的 NRE4 区域结合。高等人（2009）得出结论，NFATc4 和 Sox10 在髓磷脂基因表达中协同作用。

查维等人（2015）发现核旁斑蛋白 p54NRB（NONO; 300084）与 SOX10 相互作用，增强 SOX10 靶基因的表达。然而，在没有 SOX10 的情况下，p54NRB 不会激活 SOX10 靶基因。 p54NRB 的过度表达导致 SOX10 重新分配到核体。

▼ 分子遗传学

瓦登堡综合征 4C 型

基于 Sox10 是 Dom 小鼠模型基础的发现（参见动物模型），Southard-Smith 等人（1998）和 Herbarth 等人（1998）认为 SOX10 可能是先天性巨结肠症或瓦登堡综合征患者突变位点的候选者，这些患者的疾病与其他基因的突变无关。

Waardenburg-Shah 综合征，也称为 4 型 Waardenburg 综合征（参见 WS4C；613266），其特征是耳聋、色素异常和先天性巨结肠。这些特征都是由胚胎神经嵴缺陷引起的。 Pingault 等人在 4 名 Waardenburg-Shah 综合征患者中进行了研究（1998）鉴定了 SOX10 基因的杂合突变（602229.0001-602229.0004）。预计每个突变都会导致功能丧失，表明病理机制是单倍体不足。

Southard-Smith 等人在 2 名 WS4 患者中（1999）鉴定了 SOX10 基因的突变（602229.0009-602229.0010）。

平格特等人（2002）在患有先天性巨结肠症的 WS4 患者和患有 WS 且无明显无神经节病的假性肠梗阻患者中发现了 SOX10 突变。这些结果表明，慢性假性肠梗阻可能是与WS相关的一种表现，并表明神经节缺失并不是SOX10突变患者肠道功能障碍的唯一机制。

莫林等人（2008）描述了一位西班牙散发性 WS4 患者的 SOX10 转录因子编码基因中存在从头错义突变（602229.0016）。

邦杜兰德等人（2007）使用半定量荧光多重聚合酶链反应和荧光原位杂交的组合来寻找 Waardenburg 综合征病例中的 SOX10 杂合缺失。他们描述了 WS4 患者中 SOX10 缺失的第一个特征（参见，例如 602229.0012）。

周围性脱髓鞘性神经病、中枢性脱髓鞘性病变、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症

Touraine 等人在巴黎 Necker 医院遗传中心招募的 12 名无关的 Waardenburg-Shah 综合征患者中（2000）描述了 3 例生长迟缓和先前未报告的神经表型患者，伴有中枢神经系统和自主神经系统损伤，偶尔有新生儿肌张力低下和关节弯曲（PCWH; 609136）。 3 名患者均具有 SOX10 截短突变：tyr313 至 ter（Y313X；602229.0006）或 ser251 至 ter（S251X；602229.0007）杂合。 WS4表型的扩展谱被认为与人类胚胎和胎儿发育期间SOX10的脑表达相关。 SOX10在人类胚胎中的表达不仅限于神经嵴衍生的细胞，还涉及胎儿脑细胞，最有可能是神经胶质起源的。这些数据强调了 SOX10 在神经嵴衍生组织（即黑素细胞、自主神经和肠神经系统）以及中枢神经系统神经胶质细胞的早期发育中的重要作用。

平格特等人（2000）描述了一名 SOX10 基因杂合突变的患者（602229.0019），该患者患有周围神经病，伴有髓鞘形成不足、耳聋和慢性假性肠梗阻，但没有先天性巨结肠病或色素异常。慢性假性肠梗阻是指在没有机械闭塞病变的情况下反复发作或持续出现肠梗阻症状。它与先天性巨结肠症的不同之处在于，神经节细胞和神经丛持续存在于肠道粘膜下室中。

Inoue 等人在患有色素异常、耳聋以及结肠和小肠肌间和粘膜下神经节细胞减少的婴儿中（2002）鉴定了 SOX10 基因中的杂合截短突变（602229.0011）。此外，患者几乎没有自主呼吸或其他运动，肌张力严重减退，多处挛缩，腱反射检测不到，舌肌颤动。组织病理学研究表明，尽管雪旺细胞数量正常，但周围神经髓磷脂缺失，中枢神经系统存在严重髓鞘脱失。

2E 型瓦登堡综合征

邦杜兰德等人（2007）在 5 名 WS2E 患者（611584）中发现了 5 个不同的 SOX10 缺失（例如，参见 602229.0013），使 SOX10 成为该形式 Waardenburg 综合征的新基因。通过对 3 个 SOX10 编码外显子进行 DNA 测序，未发现 SOX10 点突变。在一些受 WS2 影响且 SOX10 缺失的患者中观察到了与变异 WS4 中观察到的神经表型，即 PCWH 综合征（周围脱髓鞘性神经病、中枢性脱髓鞘性神经病、WS 和先天性巨结肠症；609136）。

Sznajer 等人发现，一名男孩患有一字性、鲜艳的蓝眼睛、白质异常、智力发育受损并伴有自闭症样行为，双侧半规管完全发育不全，但没有先天性巨结肠症（2008）描述了 SOX10 中的从头剪接位点突变（602229.0017）。斯纳杰等人（2008）将患者归类为非典型 4 型 Waardenburg 综合征（277580）；然而，鉴于没有先天性巨结肠症，该患者似乎患有 2E 型瓦登堡综合征。

张等人（2012）对 SOX10 基因中 4 个不同的杂合截短突变进行了功能分析，其中 3 个由 Chen 等人报道（2010）（例如，602229.0021）和 1 部小说（602229.0022）。体外功能表达研究表明，突变蛋白缺乏反式激活 MITF 启动子的能力。

平格特等人（2013）分析了 17 名患有低促性腺素性性腺功能减退症和嗅觉丧失症的患者的 SOX10 基因，这些患者被诊断为卡尔曼综合征（参见 147950），但也表现出至少 1 种 Waardenburg 样特征，并在其中 6 名患者中发现了杂合 SOX10 突变（参见，例如，602229.0023）。对另外 86 名患有低促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉丧失的患者进行 SOX10 分析，其中 20 名患者患有各种非嗅觉、非生殖相关异常，结果发现 2 名患者存在杂合突变； 2 人中有 1 人患有听力减退，另一人听力正常，但显示有巨脊髓。平格特等人（2013）指出，没有证据表明为什么特定的 SOX10 突变可能与低促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉缺失症相关，并且还指出，瓦登堡综合征中的嗅觉缺失症和性腺功能减退症可能被低估，因为个体通常不会自发地抱怨嗅觉缺失症，而 WS 是常在儿童时期被诊断出来。

▼ 基因型/表型相关性

Inoue 等人在 4 名患有 Waardenburg-Shah 综合征神经系统变异（也称为缩写 PCWH（周围脱髓鞘神经病、中枢脱髓鞘、Waardenburg 综合征和先天性巨结肠症；609136））的患者中（2004）发现了 SOX10 基因的截短突变； 2 名患者，包括之前由 Jacobs 和 Wilson（1992）报告的 1 名患者，具有 Y313X 突变（602229.0006）。所有突变均位于 SOX10 基因 3-prime 区域的最后一个外显子（外显子 5）。功能分析表明，截短突变以剂量依赖性方式抑制共转染野生型SOX10的转录活性，表明PCWH是由显性失活突变引起的。然而，与不太严重的 WS4C 表型相关的 2 个截短突变（E189X；602229.0001 和 Y207X；602229.0009）最终显示出不同的影响。 Northern 印迹分析表明，WS4C 相关突变（而非 PCWH 相关突变）通过无义介导的衰变（NMD）途径导致 mRNA 减少，从而导致单倍体不足并防止显性失活效应。井上等人（2004）指出，结果与 NMD RNA 监视途径一致，该途径通常只降解包含无义突变且后接至少 1 个内含子的转录本（Carter 等，1996；Nagy 和 Maquat，1998），就像通常发生的那样与 WS4C 相关的突变。因此，SOX10 外显子 5 中发生的 PCWH 相关突变后面没有内含子，可能会逃避 NMD，并表达大量显性失活蛋白。对于导致不同髓磷脂病的髓磷脂蛋白零基因（MPZ；159440）中的截短突变也获得了类似的结果。井上等人（2004）认为，一般来说，NMD 机制可能起到保护作用，将显性负效应转化为单倍体不足。

查维等人（2015）发现许多 SOX10 突变诱导 SOX10 重新分布到核灶，并导致 p54NRB 重新分布到这些灶。然而，只有仅位于细胞核中的形成病灶的 SOX10 突变体改变了 p54NRB 增强 SOX10 反式激活活性的能力，并且这种显性失活活性与在携带这些突变的患者中观察到的更严重的 PCWH 或 PCW 而没有 HSCR 表型相关。

▼ 动物模型

先天性巨结肠症（HSCR; 142623）、显性巨结肠（Dom）小鼠模型是在 Jackson 实验室自发产生的（Lane 和 Liu，1984）。巨结肠与显性遗传斑点有关。 Dom/+杂合子小鼠表现出远端结肠中神经嵴衍生的肠神经节的区域性缺陷，而Dom/Dom纯合子小鼠则胚胎致死。 Dom 基因座定位于小鼠 15 号染色体的中端区域。

Southard-Smith 等人使用定位克隆策略（1998）将 Sox10 确定为 Dom Hirschsprung 小鼠模型的基础基因。 EST 数据库的 BLAST 分析根据其与 SRY 样 HMG 框转录因子 Sox10 的 163 bp 序列的同源性，将候选转录物鉴定为 Sox10（Stock 等，1996；Wright 等，1993）。这一发现与 Dom/+ 小鼠受影响的 2 种主要细胞类型（神经嵴衍生黑素细胞和肠神经节）中 Sox10 的表达一致。 Southard-Smith 等人在 Dom 小鼠中（1998）发现了导致神经嵴衍生物缺失的 Sox10 过早终止突变。他们证明了正常神经嵴细胞中的 Sox10 表达，Dom 突变胚胎中 Sox10 和 HSCR 疾病基因 Ednrb 的表达被破坏，以及由于细胞凋亡而导致神经嵴衍生物的损失。作者得出结论，Sox10 对于周围神经系统的正常发育至关重要。赫巴斯等人（1998）还表明Dom突变小鼠是由Sox10基因缺陷引起的，并且Sox10是小鼠神经嵴发育的重要因素。

WS4 患者疾病表型的变异表明遗传修饰基因座对该疾病的影响。 Sox10（Dom）等位基因杂合的小鼠表现出受遗传背景影响的神经节缺失和色素减退的变异性，与 WS4 患者中观察到的情况相似。索萨德-史密斯等人（1999）构建了 Sox10（Dom）/+ 同系系来分离修饰杂合小鼠神经嵴缺陷的基因座。与之前的研究一致，杂合小鼠的致死率增加是由 C57BL/6J 基因座造成的；此外，还注意到与另一种菌株中的基因座相关的色素减退的增加。连锁分析将 Dom 表型的色素减退修饰因子定位于小鼠 10 号染色体，与 WS4 的 EDNRB（131244）小鼠模型的色素减退修饰因子非常接近。

帕拉托雷等人（2002）使用定向删除 Sox10 基因的小鼠来研究先天性巨结肠症的病因学。 Sox10 突变杂合的神经嵴衍生肠祖细胞定植于近端肠道，但其生存能力不受影响。然而，与野生型对应物不同，突变型肠神经嵴衍生细胞无法维持其祖蜂窝状态并获得前神经元特征，这导致祖细胞库大小减少。因此，在 Sox10 突变体中，通常定植于后肠的细胞被耗尽，导致远端肠变成无神经节细胞。

坎特雷尔等人（2004）在 B6C3FeLe.Sox10（Dom）小鼠的扩展谱系中测试了内皮素信号通路中的基因与神经节缺失严重程度之间的关联。单基因座关联分析确定了 EdnrB（131244）和 Sox10 之间的相互作用。对 F2 杂交后代的进一步分析证实了 EdnrB 等位基因对 Sox10（Dom/+）表型的高度显着影响。 EdnrB 处 C57BL/6J 等位基因的存在与 Sox10（Dom）突变体的外显率增加和更严重的神经节缺失相关。 EdnrB 和 Sox10 突变体之间的杂交证实了这种基因相互作用，双突变体后代表现出明显更严重的神经节缺失症。 EdnrB 突变体的背景菌株进一步影响了 Sox10/EdnrB 双突变体后代的表型，这意味着额外的修饰物对该表型的作用。

欧文斯等人（2005）关注 Sox10（Dom）小鼠的肠神经节缺陷，并将无神经节缺失定义为 Sox10（Dom）杂交后代的数量性状，以研究菌株背景对肠神经系统缺陷变化的贡献。 Sox10（Dom/+）突变体的表型范围从严重的神经节缺失到肠道中检测不到的表型。 Sox10（Dom/+） F1 杂交后代中基于 SNP 的基因组扫描揭示了小鼠 3、5、8、11 和 14 号染色体上的修饰基因座，对无神经节细胞病的外显率和严重程度有明显影响。

Matera 等人使用 N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选（2008）鉴定出 Gli3（165240）是 Sox10 神经嵴病的修饰因子。 Gli3 无效突变的杂合性增加了 Sox10 +/- 小鼠色素沉着不足表型的外显率和严重程度。

波兰科等人（2010）表明，Sox10（Sox9（608160）的近亲）在 XX 小鼠性腺中的转基因表达导致睾丸和雄性生理机能的发育。不同转基因品系中性逆转的程度与 Sox10 表达水平相关。在正常小鼠发育过程中，Sox10 在两性的原始性腺中都以低水平表达，在睾丸分化过程中成为雄性特异性的。 SOX10 蛋白能够激活 SOX9 的转录靶点，从机制层面解释了其指导雄性发育的能力。单独过度表达 SOX10 就能够模拟与染色体 22q13 重复相关的人类 46,XX 性发育障碍（DSD）表型。鉴于人类 SOX10 对应到染色体 22q13.1，Polanco 等人（2010）指出 SOX10 与染色体 22q13 相关 DSD 的病因有关。

科赛斯等人（2010）用于鸡神经管发育中的卵电穿孔，以确定早期神经嵴发育需要 SOX10 的哪些区域和特性。严格依赖 DNA 结合活性和 C 端反式激活结构域的存在，二聚化功能和蛋白质中心保守结构域的影响较小。对早期神经嵴发育的显性负面影响主要是在截短的 SOX10 蛋白中观察到的，这些蛋白在患者体内的产生可能会被无义介导的衰变所阻止。相比之下，患者体内出现的突变 SOX10 蛋白通常不活跃。作者提出，某些突变体可能具有的任何显性失活活性必须仅限于稍后的单个神经嵴衍生细胞谱系或少突胶质细胞。

在 SOX10 缺失小鼠中，Pingault 等人（2013）观察到沿嗅神经通路几乎完全没有嗅鞘细胞，以及神经纤维的解束和错误路由、GnRH 细胞迁移受损以及嗅球嗅神经层的混乱。

▼ 等位基因变异体（23 个选定示例）：

.0001 瓦登堡综合症，4C 型
SOX10、GLU189TER

Pingault 等人在患有双侧深度听力损失、短节段先天性巨结肠症和色素异常（包括白发、带有灰色斑点的蓝色虹膜和皮肤色素脱失）的儿童中，所有特征均符合 WS4C（613266）（1998）在 SOX10 基因中发现了杂合 glu189-to-ter 突变（E189X）。从头突变截短了 SOX10 蛋白，使 HMG 结合域保持完整。

.0002 瓦登堡综合症，4C 型
SOX10、TYR83TER

Pingault 等人在一名患有 WS4C（613266）的男孩中，其特征是双侧严重听力损失（通过人工耳蜗治疗）、金色头发和鲜艳的蓝眼睛以及慢性肠道问题（1998）在 SOX10 基因中鉴定出杂合的从头无义 tyr83-to-ter 突变（Y83X）。直肠活检显示神经节的数量急剧减少。从头突变位于 HMG 结构域的上游。

.0003 瓦登堡综合症，4C 型
SOX10、6-BP INS、NT482

Pingault 等人在患有耳聋和短节段神经节缺失症（613266）的患者中（1998）在 SOX10 基因外显子 4 的核苷酸 482 和 483 之间发现杂合 6 bp 插入（GCTCCT）。该突变导致 arg161leu162 在 HMG 结构域螺旋 3 的中间重复。这种重复改变了 2 个高度保守的残基之间的间距，并且可能破坏 DNA 结合域的结构。

.0004 瓦登堡综合症，4C 型
SOX10、2-BP DEL、1076GA

Pingault 等人在患有 HSCR、耳聋和色素减退（613266）的患者中（1998）在 SOX10 基因的外显子 5 中发现了一个杂合 2-bp 缺失（1076delGA），导致移码改变了 mRNA 序列，并在位置 400 处引入了提前终止密码子。该突变和 Pingault 等人发现的其他 3 个突变等人（1998）可能导致功能丧失，表明 Waardenburg-Shah 综合征的病理机制是单倍体不足，并且发育过程对 SOX10 产物的确切水平敏感。

.0005 瓦登堡综合征，2E 型，不涉及神经系统
SOX10、SER135THR

Hennekam 和 Gorlin（1996）、Bondurand 等人报道了一名患有轻度 2E 型 Waardenburg 综合征（611584）的女孩（1999）在 SOX10 基因中发现了一个杂合的 ser135 至 thr（S135T）突变。她有皮肤色素减退和色素沉着过度的区域以及听力损失。

.0006 周围性脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘病变、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症
SOX10、TYR313TER

在 2 名无关患者（一名住在德国，第二名住在法国）中，Touraine 等人（2000）观察到 Waardenburg-Shah 综合征（609136）的神经系统变异与 SOX10 基因中的 tyr313-to-ter（Y313X）突变相关。

Inoue 等人在 2 名患有 Waardenburg-Shah 综合征神经系统变异的患者中，其中一名先前已被 Jacobs 和 Wilson（1992）报道过（2004）在 SOX10 基因中发现了 tyr313-to-ter（Y313X）突变。 Jacobs 和 Wilson（1992）先前报道的 27 岁男性中，Y313X 突变是 1 bp 插入（938insA）的结果；在另一名 18 岁男性患者中，Y313X 突变是 939C-G 颠换的结果。两名患者均出现肌肉萎缩/萎缩、高弓足和反射消失/反射减弱，表明周围神经病变。两人均存在发育迟缓和肌张力低下，表明髓鞘形成障碍，年轻患者还存在眼球震颤和痉挛性截瘫。两名患者均患有色素沉着不足和神经感觉性耳聋，表明髓鞘形成障碍 Waardenburg 综合征，并且两人均患有长节段先天性巨结肠症。

.0007 周围性脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘病变、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症
SOX10、SER251TER

图兰等人（2000）在法国一名患有 Waardenburg-Shah 综合征神经系统变异的儿童中发现了 SOX10 基因的 ser251-to-ter（S251X）截短突变（609136）。该家族的其他成员没有 WS 或先天性巨结肠病（142623）病史。

.0008 周围性脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘病变、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症
SOX10、12-BP DEL、外显子 5

井上等人（1999）描述了一名患有 Waardenburg-Shah 综合征神经系统变异型（PCWH; 609136）的患者，其特征为与 Pelizaeus-Merzbacher 病（见 312080）一致的严重髓鞘发育不良和与 I 型夏科-玛丽-图思病一致的周围神经病变（见 312080）。 118200），此外还有瓦登堡-先天性巨结肠综合征（277580）。在患者中，井上等人（1999）在 SOX10 基因的外显子 5 中发现了一个新的杂合 12 bp 缺失，该缺失不会破坏编码区，但会延长肽，因此被认为是显性失活等位基因。在野生型 SOX10 序列中，缺失侧翼有一个 6 bp 的同向重复序列，表明该缺失可能是由这些同向重复序列之间的 DNA 聚合酶滑动介导的。健康的父母和同胞没有这种缺失，表明这是一种新生突变。删除从 TAA 终止密码子的第二个核苷酸开始，导致终止密码子的破坏，并且通过概念翻译，在羧基末端延伸 82 个氨基酸，而推定的 SOX10 蛋白没有任何其他改变。 12 bp 删除将羧基末端密码子从 TAA（终止）转换为 TGT（半胱氨酸）。

通过体外功能表达测定，Inoue 等人（2007）表明 12 bp 缺失导致 SOX10 的转录和 DNA 结合活性严重降低。然而，突变蛋白在体外并未表现出对野生型 SOX10 的显性失活干扰。在额外的 82 个氨基酸尾部中，11 个氨基酸区域（称为 WR 结构域）可能形成 α 螺旋结构，如果插入到蛋白质的 C 端一半，则会抑制 SOX10 转录活性。当与 C 末端融合时，WR 结构域还会影响其他转录因子，并产生分级效应，表明它会引发毒性功能活性。井上等人（2007）得出的结论是，由 12 bp 缺失及其导致的延伸引起的分子病理学与更常见的过早终止突变不同。未能正确终止 SOX10 翻译会导致有害功能域的产生和功能获得效应。

.0009 瓦登堡综合症，4C 型
SOX10、TYR207TER

索萨德-史密斯等人（1999）描述了 4C 型瓦登堡综合征（613266）患者的 tyr207-to-ter（Y207X）突变杂合性，其表现为短节段先天性巨结肠症、严重的感音神经性听力损失以及腹部和颈部色素沉着不足。父母双方表型正常，均不携带突变。该突变位于外显子 4、HMG 框羧基末端下游的 27 个残基和 Sox10（Dom）小鼠中单碱基对插入所在位置的相应位点下游的 14 个残基。

.0010 瓦登堡综合症，4C 型
包括神经系统受累的 2E 型瓦登堡综合征
SOX10、GLN377TER

Southard-Smith 等人在一名患有 4C 型 Waardenburg 综合征（613266）的男孩中（1999）发现了一个 gln377-to-ter（Q377X）突变，该突变截断了转录调节域内的 SOX10 蛋白。杂合子先证者患有感音神经性耳聋，并且肠道功能的诊断多种多样，从神经节减退症到长段先天性巨结肠症。他还患有眼球震颤和共济失调性脑瘫。他的妹妹也患有重度耳聋，并患有眼球震颤和脑瘫，但没有患有先天性巨结肠（WS2E; 611584）。

.0011 周围性脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘病变、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症
SOX10、GLN250TER

井上等人（2002）报道了一名患有周围性脱髓鞘神经病、中枢性髓鞘脱失、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症（PCWH; 609136）的男婴，该婴儿的 SOX10 基因中 748C-T 转变为杂合子，导致 gln250-to-ter（Q250X））代换。患者出生时额发白色，面部、身体和四肢色素沉着过度和色素减退斑块、耳聋和慢性肠梗阻。他从未排出胎便，需要反复进行分段小肠和大肠切除术。整个结肠和大部分小肠的肌间和粘膜下神经节细胞严重减少。此外，他几乎没有自主呼吸或其他运动，严重肌张力低下，多处挛缩，无法检测到腱反射和舌肌颤动。组织病理学研究表明，尽管雪旺细胞数量正常，但周围神经髓磷脂缺失，中枢神经系统存在严重髓鞘脱失。他一生都依赖呼吸机，并于 83 天时死于铜绿假单胞菌败血症。观察结果表明，一些 SOX10 突变，例如 Q250X，可能允许雪旺细胞和少突胶质细胞增殖，但干扰进一步分化形成髓磷脂。与仅导致 WS4C（613266）的 SOX10 功能丧失突变相反，与外周和中枢髓鞘形成障碍相关的突变可能通过显性失活机制影响病理学。

.0012 瓦登堡综合症，4C 型
SOX10、1128-BP DEL/3-BP INS

Bondurand 等人对一名患有 4C 型 Waardenburg 综合征（613266）的 1 岁男孩进行了研究（2007）发现了一个杂合缺失，去除了 SOX10 基因外显子 5 的一部分。该突变包含 1,128 bp 的缺失（涵盖内含子 4 的 740 bp 和外显子 5 的 388 bp），以及 3 bp 的插入（CCT 中的 697-740_1085del）。患者患有短节段先天性巨结肠、双侧感音神经性耳聋、头发和皮肤色素减退以及双侧隐睾。

.0013 瓦登堡综合征，2E 型，不涉及神经系统
SOX10，253-BP DEL

Bondurand 等人在一名患有 2 型 Waardenburg 综合征（WS2E; 611584）的 9 岁男孩及其患有类似疾病的兄弟中进行了研究（2007）在 SOX10 基因（219_428+43del）中发现了一个杂合的 253-bp 缺失。该缺失删除了外显子 3 的 210 bp 和内含子 3 的 43 bp。先证者患有严重耳聋、皮肤和眼睛色素沉着异常，但没有先天性巨结肠症或智力低下。患者的母亲表现出该突变的体细胞嵌合体。

.0014 瓦登堡综合征，2E 型，不涉及神经系统
SOX10，1,777-BP DEL

Bondurand 等人对一名患有 2 型 Waardenburg 综合征（WS2E; 611584）的 8 岁男孩进行了研究（2007）鉴定了 SOX10 基因中 1,777 bp 缺失的杂合性，该缺失删除了整个外显子 4、内含子 3 的 1,112 bp 和内含子 4 的 396 bp（429-1112_697+396del）。该突变遗传自母亲，她也患有 WS2。

.0015 瓦登堡综合征，2E 型，不涉及神经系统
SOX10、1-BP DEL、506C

Iso 等人在一名患有 2E 型 Waardenburg 综合征（611584）的日本女孩中（2008）在 SOX10 基因的外显子 4 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（506delC），预计会导致移码和提前终止，从而去除 HMG 结构域的 C 端部分和整个反式激活结构域。她患有眼部白化病、白发和感音神经性耳聋。

.0016 瓦登堡综合症，4C 型
SOX10、ALA157VAL

Morin 等人在一名 18 个月大的西班牙男孩中进行了研究，该男孩患有严重的感音神经性听力损失、先天性巨结肠症和虹膜异色症，但既没有皮肤色素异常，也没有白色额发（613266）（2008）鉴定了 SOX10 基因中的 470C-T 转变，导致预测的多肽中由 ala157 变为 val（A157V）。该突变影响高度保守的 HMG 结构域中第 56 位的丙氨酸。 ala56 的侧链参与螺旋 1 和螺旋 3 的 N 末端之间的相互作用。 Morin 等人（2008）提出 A157V 突变可以通过空间位阻扰乱这些相互作用，从而破坏 HMG 结构域的稳定性。患者的父母、他的兄弟或 95 名无关的西班牙对照者中不存在这种突变。

.0017 2E 型瓦登堡综合征，累及神经系统
SOX10、IVS4AS、A-C、-2

Sznajer 等人在一名患有 2E 型 Waardenburg 综合征（611584）的男孩中（2008）在 SOX10 基因的内含子 4 中发现了杂合从头 A 到 C 的颠换。除了感音神经性耳聋和鲜艳的蓝眼睛外，他还患有神经系统异常，包括白质异常、智力低下并伴有自闭症样行为、肌张力低下和全身周围神经病变。脑成像显示半规管完全发育不全。不存在先天性巨结肠症。斯纳杰等人（2008）假设突变降低了受体剪接位点的强度，并增加了下游至少 1 个隐秘位点 5 个核苷酸的强度。利用这个神秘位点会导致移码并提前终止下游 46 个残基。该突变不存在于亲本或 300 条对照染色体中。

.0018 2E 型瓦登堡综合征，累及神经系统
SOX10、GLN174PRO

Barnett 等人对一名患有 2E 型 Waardenburg 综合征（611584）的 21 个月大男孩进行了研究（2009）鉴定了 SOX10 基因外显子 4 中的杂合 521A-C 颠换，导致高度保守的 HMG 结构域中的 gln174-to-pro（Q174P）取代。他患有感音神经性耳聋、白皙的皮肤和头发色素沉着、多处微小雀斑、咖啡斑和浅蓝色虹膜，但没有先天性巨结肠的证据。他还表现出神经系统受累，伴有肌张力低下、早年视力差、间歇性眼球震颤、无法固定或跟随以及肌张力增加。脑部成像显示耳蜗神经缺失、嗅球缺失以及大脑髓鞘形成不足。

.0019 周围性脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘病变、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症
SOX10，1-BP DEL，795G

在一名表型与 PCWH（609136）一致的女孩中，Pingault 等人（2000）在 SOX10 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（795delG），导致移码和提前终止。她患有周围神经病变，神经传导速度明显减慢，导致运动发育迟缓、慢性假性肠梗阻、泪液减少、不出汗和耳聋。周围神经组织学特征更符合发育失调缺陷而不是退行性过程。

.0020 周围性脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘病变、瓦登堡综合征和先天性巨结肠症
SOX10、1-BP DEL、915G

在一名患有 PCWH 的西班牙男孩（609136）中，Vinuela 等人（2009）在 SOX10 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（915delG），导致移码和残基 306 处的提前终止。该患者自出生起就患有先天性巨结肠症，并患有与先天性巨结肠发育不全相关的进行性感音神经性听力损失。耳蜗。他有蓝色的眼睛，但皮肤没有色素异常，额发也没有白色。神经系统检查结果包括先天性眼球震颤以及肌张力低下和痉挛导致的运动发育迟缓。脑部 MRI 显示中枢性髓鞘病变。维努埃拉等人（2009）指出，这种突变的位置将导致逃避无义介导的衰变，并产生显性负效应，从而导致神经系统特征，这与 Inoue 等人的发现一致（2004）。

.0021 2E 型瓦登堡综合征，不涉及神经系统
SOX10、2-BP DEL、743AG

在一对患有 WS2E 的中国父女（611584）中，Zhang 等人（2012）在 SOX10 基因的外显子 5 中发现了杂合 2-bp 缺失 743delAG，导致移码和密码子 248（Glu248fsTer30）处的提前终止。截短的蛋白质缺乏反式激活结构域，但保留了 DNA 结合结构域。人类细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白仅表达并定位于细胞核，但不会反式激活 MITF（156845）启动子，并以显性失活方式发挥作用。然而，突变蛋白比野生型 SOX10 降解得更快，Zhang 等人（2012）假设可能导致单倍体不足和稍微温和的表型。两名患者均患有双侧深度听力损失和双侧虹膜异色，但没有其他特征。

.0022 2E 型瓦登堡综合征，不涉及神经系统
SOX10、1-BP DEL、113G

在一名患有 WS2E 的中国男孩（611584）中，Chen 等人（2010）在 SOX10 基因的外显子 3 中发现了一个杂合 1-bp 缺失（113delG），导致移码和提前终止（Gly38fsTer69）。在功能研究中，Zhang 等人（2012）证明截短的蛋白质被表达并且缺乏核定位信号；它显示出在细胞核和细胞质中的定位，但没有反式激活 MITF（156845）启动子，这与单倍体不足一致。该患者有双侧深度听力损失和双侧虹膜异色，但没有其他特征。

.0023 2E 型瓦登堡综合征，不涉及神经系统
SOX10、2T-G

Pingault 等人对一名患有单侧耳聋、白发、嗅觉缺失、隐睾和小阴茎的 26 岁男性（WSE2; 611584）进行了研究（2013）鉴定了 SOX10 基因中 c.2T-G 颠换的杂合性。转染的 HeLa 细胞中的荧光素酶报告基因分析显示，与野生型相比，突变体的反式激活能力降低或缺失。先证者的母亲也患有单侧耳聋，他的妹妹患有嗅觉丧失症；他们的突变状态未知。