巨噬细胞特异性集落刺激因子

CSF1是发育过程中分化单核细胞谱系细胞（例如组织巨噬细胞，破骨细胞和小胶质细胞）所需的细胞因子（Kubota等，2009）。

细胞遗传学位置：1p13.3
基因座标（GRCh38）：1：109,910,505-109,930,991

▼ 克隆和表达
------
川崎等（1985）分离的编码人巨噬细胞特异性集落刺激因子（CSF1）的cDNA克隆。尽管它是单拷贝基因，但其表达导致合成了几种mRNA，大小从1.5到4.5 kb不等。

Ladner等（1987年）表明，有两种形式的CSF1，分别具有224和522个氨基酸，这是由可变剪接产生的。

通过用浸润肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）克隆筛选肾细胞癌（RCC），然后构建cDNA文库和重新筛选，Probst-Kepper等人（2001年）鉴定出由HLA-B * 35呈递的抗原。作者确定该抗原对应于CSF1的5个引物区域编码的片段。但是，只有由其他阅读阶段编码的肽才能使CTL敏感。这种抗原性替代CSF1（alt-CSF1）由14个氨基酸组成，比大多数CTL识别的通常的8到11聚体更长。alt-CSF1的表达只能在大多数RCC，近端肾小管上皮和肝细胞中进行免疫组织化学检测，但都不产生CSF1。突变分析表明14-mer肽在其N和C末端锚定在HLA-B * 35凹槽中，中间部分可能从凹槽中凸出并被CTL识别。Probst-Kepper等（2001年）结论认为，主要和alt-CSF1变体的翻译是孤立控制的。

▼ 基因功能
------
Pollard等（1987）提供了证据，证明CSF1在胎盘的发育中起作用。子宫CSF1的浓度受雌二醇和孕酮的协同作用调节。CSF1由子宫腺上皮细胞产生。已经发现FMS，CSF1受体（CSF1R；164770）在胎盘和绒癌组织中表达。

使用命运映射分析，Ginhoux等（2010年）确定成人小胶质细胞来源于原始的巨噬细胞。Ginhoux等（2010）表明，小胶质细胞在缺乏CSF1但缺乏CSF1R的小鼠中发育。体内谱系追踪研究证实，成年小胶质细胞起源于表达Runx1的原始骨髓祖细胞，该祖细胞在胚胎第8天之前就出现了（2010年）得出的结论是，他们的研究结果确定了小胶质细胞是单核吞噬细胞系统中个体存在的不同种群，并且对使用胚胎来源的小胶质祖细胞治疗各种脑部疾病具有重要意义。

Mossadegh-Keller等（2013）证明CSF1是在感染和炎症过程中释放的髓样细胞因子，可以直接诱导髓样主调节因子PU.1（165170），并指示小鼠造血干细胞中的骨髓细胞命运变化，而与选择性存活或增殖无关。视频成像和单细胞基因表达分析表明，在培养物中用CSF1刺激高度纯化的造血干细胞会激活PU.1启动子，并增加具有髓样基因特征和分化潜能的PU.1阳性细胞。在体内，高全身水平的CSF1直接刺激单个造血干细胞中内源性PU.1蛋白的CSF1受体依赖性激活，并诱导PU.1依赖性骨髓分化。Mossadegh-Keller等（2013年）结论是，他们的数据表明，谱系特异性细胞因子可以在体内和体外直接作用于造血干细胞，以指示细胞身份的改变。作者得出的结论是，这一观察从根本上改变了造血干细胞如何应对环境挑战的观点，并牵连应激诱导的细胞因子作为造血干细胞命运的直接指导者。

▼ 基因结构
------
Ladner等（1987）显示CSF1基因包含10个外显子和9个内含子，跨越20 kb。

▼ 测绘
------
Pettenati等（1987）使用CSF1 cDNA探针通过正常染色体和具有各种瘤形成重排的染色体中的体细胞杂交和原位杂交将基因定位到5q33.1。莫里斯等（1991）证明先前分配给5号染色体的操作有误。他们通过原位杂交将基因重新分配给1p21-p13，并通过将CSF1 cDNA探针与含有按流排序的染色体的滤器杂交，并鉴定了从人/啮齿动物体细胞杂种中提取的CSF1序列，从而证实了该基因的定位。而不是人类5号染色体。这一发现与研究表明鼠CSF1和淀粉酶基因之间的紧密连接是老鼠3染色体和人类1p上保守的连接基团的一部分的研究相一致。Saltman等（1992）同样通过荧光原位杂交将CSF1定位于1p21-p13（癌基因FMS的产品（164770）是CSF1受体（CSF1R），对应于5q33.2-q33.3。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（138960）对应于5q。）Buchberg等（1989）通过种间回交的连锁分析，将鼠等效基因Csfm定位于3号染色体。

▼ 分子遗传学
------
有关CSF1基因变异与骨骼Paget疾病易感性的可能关联的讨论，请参见167250。

▼ 动物模型
------
吉田等（1990）从骨质疏松（op / op）小鼠建立了原代成纤维细胞系，并测试了这些细胞系支持巨噬细胞祖细胞增殖的能力。他们表明，成纤维细胞在功能性巨噬细胞集落刺激因子的产生中存在缺陷，尽管mRNA的含量处于正常水平。由于“ op”基因对应到小鼠3号染色体，而称为Csfm的基因对应到同一区域，因此他们在这些小鼠的Csfm基因中寻求突变，并在编码区中发现了一个碱基对插入，从而产生了21个终止密码子碱基对。下游。由于破骨细胞和巨噬细胞的严重缺乏，对op突变纯合的小鼠患有先天性骨质疏松症。当与巨噬细胞生长因子孵育时，op / op小鼠的巨噬细胞祖细胞体外产生巨噬细胞的能力未受到损害，这表明巨噬细胞生长因子的缺乏或缺乏和/或巨噬细胞生长抑制剂的过量是造成这种情况的原因。op / op小鼠不能通过移植正常的骨髓细胞治愈，这表明该缺陷是异常的造血微环境，而不是成熟巨噬细胞和破骨细胞祖细胞的固有缺陷。

Wiktor-Jedrzejczak等（1990）证明op / op小鼠的血清，11种组织以及不同的细胞和器官条件培养基缺乏生物活性集落刺激因子1，而所有这些来自杂合或纯合正常同窝仔的制剂均含有生长因子。。该缺陷是Csf1特有的，因为来自op / op小鼠的血清或条件培养基具有升高的至少3种其他巨噬细胞生长因子水平。通过Southern分析未检测到op / op小鼠中Csf1基因的重排。但是，与包含4.6和2.3-kb Csf1 mRNA的对照肺成纤维细胞相反，在op / op细胞中仅检测到4.6-kb物种。

Blevins和Fedoroff（1995）指出，由op / op小鼠的大脑建立的细胞培养物需要外源Csf1来发展小胶质细胞。相反，成年op / op小鼠的大脑含有正常水平的小胶质细胞，这表明体内存在另一种活性，可以替代Csf1对这种细胞类型的作用。

对缺乏MCSF的op / op小鼠的研究表明，在载脂蛋白E缺乏的模型和饮食诱导的模型中，动脉粥样硬化的发展受到抑制（Smith等，1995；Qiao等，1997）。Rajavashisth等（1998）使用LDL受体缺陷型小鼠来证明动脉粥样硬化的发展取决于MCSF浓度，因为纯合（op / op）小鼠不仅病变明显减少，而且杂合（op / +）小鼠的病变少于对照的1％。这些研究支持以下结论：MCSF关键参与脂肪条纹的形成和发展为复杂的纤维病变。

大鼠中的“无牙”（t1）突变是自然发生的常染色体隐性突变，导致骨吸收破骨细胞和腹膜巨噬细胞的严重缺乏。无法吸收骨骼会导致严重的，不屈不挠的骨质疏松症，具有高度硬化的骨骼，缺乏骨髓间隙，牙齿萌出失败以及其他病理情况。Van Wesenbeeck等（2002年）鉴定出tl大鼠的遗传损伤为Csf1基因开放解读码组起点附近的10 bp插入，产生了截短的无功能蛋白和早期终止密码子。因此，t1大鼠为Csf1-null。所有突变体对于突变都是纯合的，而所有载体都是杂合的。在op小鼠中，其显示出较轻的破骨细胞减少症和骨质疏松症，并在生命的最初几个月内自发恢复，其致病突变是单个碱基插入，破坏了阅读框。

Niida等（2005）指出，Csf1无效的小鼠是骨质疏松的，而Flt1基因无效的小鼠（165070）显示出破骨细胞的轻度减少而没有骨髓抑制。他们创建了双敲除小鼠，它们表现出严重的破骨细胞缺乏症，并且没有足够的破骨细胞形成骨髓腔。双重敲除小鼠的腔逐渐被纤维组织替代，导致严重的骨髓发育不全和髓外造血。成骨细胞的数量也减少了。Niida等（2005年）得出的结论是，FLT1和CSF1受体在破骨细胞形成和骨髓功能维持中起主要作用。

Kubota等人使用op / op小鼠和免疫组织化学（2009）发现Mcsf有助于血管和淋巴的发展，是视网膜病理性新血管形成所必需的，但对于维持稳定的成人脉管系统或淋巴管不是必需的。骨肉瘤小鼠模型显示，Mcsf抑制作用选择性抑制肿瘤血管生成和淋巴管生成。与阻断Vegf（192240）不同，中断Mcsf抑制不会促进肿瘤的快速生长。久保田等（2009）提出针对MCSF的疗法可能对治疗眼部新生血管疾病和癌症有用。