脊椎肋骨发育不全5

有证据表明脊柱肋肋骨发育不全（SCDO5）是由16p11染色体上TBX6基因（602427）中的杂合或复合杂合突变引起的。

对于一般的表型描述和脊椎肋骨发育不全的遗传异质性的讨论，请参见SCDO1（277300）。

▼ 临床特征
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Rimoin等（1968年）报道了一个家庭，父亲和儿子以及大约2个前辈的身高不足（不到5英尺），缩短的主要是躯干，并且有多个肋骨和椎骨异常。肋骨的数量减少到11，并向后融合了多个肋骨。在颈椎和胸椎中发现了多个水平的半椎和椎骨融合。没有神经系统表现。Langer（1967）报告了另一个有多个受影响世代的家庭。

Rutt和Degenhardt（1959）描述了一个4代家庭（Familie Mck。），其中4个人患有先天性脊柱侧弯。Van der Sar（1952）在一个母女中发现了多个半椎和肋骨异常。

Ayme and Preus（1986）对报告的脊椎肋骨发育不全，脊柱胸腰椎发育不良和Jarcho-Levin综合征病例进行了聚类分析。他们得出的结论是，落入他们的第2类的脊柱胸腰椎发育不良的显性和轻度隐性形式无法区分。

Temple等人报告说，该家族有3代受影响的成员（1988）可能有相同的条件，如Rimoin等报道（1968）等。身材矮小惊人。肋骨变化很小。

Lorenz and Rupprecht（1990）报告了一对父女的案件。在这种形式下，婴儿女儿的肋骨异常比平时更严重，这提示常染色体隐性遗传型的改变。

Gucev等（2010年）研究了一个土著3代马其顿家庭，他们分离了常染色体显性遗传性脊椎肋骨软骨发育不良。这位12岁的先证者以及他的父亲和父亲的叔叔的躯干和脖子短得不相称，活动范围正常，X线片显示轻度脊柱侧弯，混合了半椎骨和椎骨块。肋骨受到的影响相对较轻，对齐方式几乎正常，先证者左后方可能有高融合点，父亲和叔叔的胸腔有轻度的胸沟和下肋骨扩张。没有其他明显的器官异常，没有明显的畸形特征，神经发育正常。祖父的祖父已去世，但据报道具有相同的表型。

Wu等（2015年）报道了23名汉族人，他们被诊断为先天性脊柱侧弯，与TBX6基因的复合杂合突变有关。全部23个人有1个或更多半椎。与TBX6相关的先天性脊柱侧弯患者的半椎骨数量明显高于无TBX6突变的先天性脊柱侧弯患者。在大多数患者中也有肋骨异常的报道。

刘等（2019）研究了先天性脊柱侧弯（CS）患者的队列，中国345人（队列1），日本142人（队列2），美国10人（队列3）。根据TBX6基因型比较了可临床测量的内表型。刘等（2019）开发了一种临床诊断算法（TACScore）来辅助与TBX6相关的CS（TACS）的临床识别。队列1包括33例TACS患者，这些患者的发病年龄（中位年龄2岁）显着小于其余CS患者（中位年龄3岁），出现了1个或多个半椎/蝶椎，并且表现出涉及下部的椎骨畸形脊柱（T8-S5）；日本和美国的队列研究证实了这一点。TACS患者中普遍存在简单的肋骨异常（33例中有25例），而脊柱内异常并不常见（仅1例中）。开发了临床可用的TACScore，其曲线下面积（AUC）为0.9。

▼ 遗传
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脊椎肋骨肌营养不良-5的遗传模式可以是常染色体显性遗传（Sparrow等，2013）或常染色体隐性遗传（Wu等，2015）。

刘等（2019）指出TACS没有遵循常规的稀有孟德尔遗传预期，可能反映了TBX6纯合无效等位基因的胚胎致死率。取而代之的是，TACS是由一个位点上的双等位基因变异引起的，与常染色体隐性特征的表现相一致，但是在反式中存在一个罕见的功能缺失变异，并带有一个常见的亚等位基因。与纯合无效等位基因一样，小于单倍剂量不足但不为0的基因剂量。刘等（2019）提示该遗传模型（化合物遗传和TACS）可为以下情况提供解释：单等位基因变异和表型被认为遵循显性遗传模式，但对于外显力不完全的疾病性状或观察到的疾病模式伪显性，当载流子状态在总体中以较高频率出现时发现。由于TCA单倍型在世界范围内很普遍（亚洲人中为44％，欧洲人中为33％，非洲人中不到1％），因此该单倍型很可能会被基因组分析流程解析和过滤掉。

▼ 细胞遗传学
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Turpin等人描述了多发性神经痛（1959）与涉及D和G组染色体的易位相关。De Grouchy等（1963年）报道了母女相似的情况，他们俩都进行了14-15易位。

▼ 分子遗传学
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在3代马其顿家族的3个患病和2个未患病的成员中，常染色体显性的脊椎肋骨肌营养不良症最初由Gucev等人描述（2010），Sparrow等（2013年）进行了全外显子组测序，并发现了与该疾病家族隔离的TBX6基因（602427.0001）中的杂合突变。该突变破坏了天然终止密码子，从而产生了具有野生型TBX6转录激活活性约一半的突变蛋白。

Wu等（2015）在汉族个体的发现和复制样本中鉴定出总共23名先天性脊柱侧弯患者，他们携带TBX6无效等位基因（例如602427.0002）和常见的3-SNP单倍型作为第二个TBX6等位基因（602427.0003）。无效等位基因包括影响TBX6的16p11.2缺失，无意义突变和移码突变。Wu等人从42例汉族患者中孤立删除了16p11.2的序列（2015年）确定了6例先天性脊柱侧弯的人，其中5例（83％）具有由TBX6复合遗传所解释的表型（p = 0.004）。体外功能测定表明，单倍型KIAA型等位基因的作用。

Liu等报道的3个队列中的26名患者（新报告的队列1和2中的患者，以及队列3中的所有患者）（2019），除3外的所有基因在第一个等位基因上都有16p11.2缺失。这26例患者中除2例以外的所有患者均在第二个等位基因上具有TCA风险单倍型。一名西班牙裔患者携带了c.853C-T变体，该变体在欧洲人群中是新颖的，并被PolyPhen和SIFT预测为有害。另一位患者的等位基因，一位白人女性，被称为“ NA”。

排除研究

在第三代马其顿家族中，常染色体显性遗传性脊椎肋骨骨质疏松症分离，Gucev等人（2010年）分析了已知的导致SCDO隐性形式的4个基因（参见277300），但未发现突变。

▼ 命名法
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术语营养不良和发育不良在这里可以互换使用。这两个词都指异常发育或形成。

▼ 动物模型
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刘等（2019）生成了TBX6基因编辑的小鼠模型用于复合遗传，具有功能丧失和轻度亚型（mh）等位基因。Tbx6（mh）等位基因突变体将体外基因表达下调至野生型基因的约65％，接近人TBX6轻度亚型等位基因的70％剂量水平。正如预测的并与文献观察一致，在活产动物中未鉴定出功能丧失变异的纯合子，在活胎中特定基因型组合的预期孟德尔比率变形，与Tbx6无效动物的胚胎致死率一致。刘等（2019）具有5种特定Tbx6基因型的表型评估小鼠：纯合野生型，杂合野生型/无效，杂合野生型/ mh，纯合mh和杂合无效/ mh。一致地，仅null / mh小鼠表现出椎骨畸形。与人类相似，所有Tbx6 null / mh小鼠的脊柱下部都有椎体畸形。在大多数null / mh小鼠中都存在椎骨形成缺陷。在小鼠工程化复合遗传模型中对椎骨畸形的类型，程度和分布的概括，进一步支持了TACS的化合物遗传和基因剂量模型，并暗示了这种类型的先天性脊柱侧凸的椎体畸形的生物学扰动。