脑肌酸缺乏综合症 1； CCD1
X 连锁肌酸缺乏综合症
肌酸转运蛋白缺陷
X 连锁智力低下，伴有癫痫发作、身材矮小和中面部发育不全
与肌酸转运缺陷有关的精神发育迟滞
脑肌酸缺乏综合征 1（CCDS1） 是由染色体 Xq28 上的肌酸转运蛋白基因（SLC6A8；300036） 突变引起的。
▼ 说明
脑肌酸缺乏综合征-1（CCDS1） 是一种 X 连锁肌酸（Cr） 转运障碍，其特征为智力低下、严重言语迟缓、行为异常和癫痫发作。男性的患病率为 0.3% 至 3.5%。女性携带者可能表现出轻度的神经心理障碍（van de Kamp 等人的总结，2011）。
脑肌酸缺乏综合征的遗传异质性
另请参见由 19p13 号染色体上的 GAMT 基因（601240） 突变引起的 CCDS2（612736），以及由 15q21 号染色体上的 AGAT 基因（GATM; 602360） 突变引起的 CCDS3（612718）。
▼ 临床特征
所罗门斯等人（2001） 报道了一名患有发育迟缓和肌张力低下的男性患者。他大脑的质子磁共振波谱成像（H-MRSI） 显示肌酸信号缺失。然而，尿液和血浆中的肌酸增加，而胍基乙酸盐（见 612718）水平正常。指示患者的成纤维细胞在肌酸吸收方面存在缺陷。三名女性亲属有轻度生化异常和学习障碍。
比齐等人（2002） 报道了一名患有严重神经系统疾病的儿童，包括癫痫、行为问题、言语迟缓、无法进行结构化游戏以及肌酸缺乏。 H-MRSI 显示整个大脑中缺乏肌酸，但补充肌酸并不能纠正这种情况。
哈恩等人（2002） 描述了一个家庭，其中 10 名同胞中有 5 名男性患有精神发育迟滞并伴有癫痫发作。头围全部正常。成年身高（162.5-167.5厘米）小于未患病兄弟的成年身高（175.5厘米）。还描述了中面部发育不全。还观察到慢性便秘、巨结肠、胃和十二指肠溃疡病以及肠穿孔等胃肠道紊乱。两姐妹有轻度认知障碍，其中一人有慢性行为障碍。生化分析证实该家族存在肌酸代谢缺陷。在受影响的男性患者中，尿肌酸水平大幅升高，成纤维细胞对肌酸的摄取减少。
斯基亚菲诺等人（2005） 报道了一名经基因分析证实患有 X 连锁肌酸缺乏症的患者（300036.0006）。该患者在 21 个月大时首次就诊，原因是发育迟缓、反复呕吐和运动迟缓。他的体重、身长和头围都在第三百分位以下。神经系统检查显示躯干肌张力低下、眼手协调能力受损以及严重的认知和语言发育迟缓。脑电图显示缓慢、弥漫性超同步，并伴有异常多灶性尖峰。血浆肌酸水平持续较低，成纤维细胞的生化研究显示肌酸吸收受损。斯基亚菲诺等人（2005）指出，很少有 SLC6A8 缺陷的患者被描述，排除了明确的临床描述。然而，大多数受影响的男性有智力障碍、癫痫和语言障碍。
克莱夫斯特拉等人（2005） 描述了两兄弟患有 X 连锁肌酸缺乏症，其中 Rosenberg 等人（2004） 发现了 SLC6A8 基因（300036.0007） 中的错义突变。哥哥出生时患有严重智力低下，70岁时检查发现患有肌病面容，伴有上睑下垂、外眼肌麻痹、张口下垂。弟弟智力低下较轻，学会了读书写字，但在父亲去世后51岁时出现了退行。五十多岁时，他出现尿道狭窄、慢性便秘、肠梗阻，并出现数根手指自发脱位。 67岁时的神经系统检查显示明显的药物相关性帕金森症、向上凝视麻痹、面无表情、下垂的嘴和肩膀；比较 57 岁和 64 岁时的照片揭示了后者临床特征的显着进展。他们的妹妹是该突变的携带者，身材矮小，学习困难，并在五十多岁时出现严重便秘，需要进行手术干预。
克拉克等人（2006） 报道了 6 名无血缘关系的男性患有与 SLC6A8 基因突变相关的 X 连锁智力低下。临床特征包括尿肌酸：肌酐（Cr:Crn） 比率升高、小头畸形、长而窄的脸和突出的下巴。 2名患者身材高瘦，3名身材矮小。
巴蒂尼等人（2007） 报道了一名 9.5 岁的意大利男孩，患有与 SLC6A8 基因突变相关的中度智力低下和言语运用障碍。他的精神运动发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作、严重的语言缺陷、口腔运动运动障碍、易怒和发脾气。详细的语言评估显示图片命名和语音学存在问题，而接受性词汇受到的影响较轻。尽管表达能力严重受限，但社交互动良好。
巴蒂尼等人（2011） 报道了一名 6.5 岁男孩，经基因分析证实患有 X 连锁肌酸缺乏综合症。在婴儿期，他表现出进食不良、肌张力低下，精神运动发育迟缓，在 3 岁时就开始行走和说出第一个单词。 5岁时检查显示轻度智力障碍和相对严重的语言发育迟缓，并伴有轻度口部运动障碍和笨拙。社交互动良好。详细的神经心理学研究表明，非语言和语言技能之间存在差异，社会个人表现和眼手协调能力受到轻度损害，言语和实际推理能力受到中度损害。自发语言表现明显下降。生化分析显示尿 Cr 增加、Cr/Crn 比值增加、成纤维细胞对 Cr 的摄取检测不到，磁共振波谱显示大脑中 Cr 峰值降低。该患者的母亲也携带该突变，生化特征正常，但智力功能处于边缘状态，阅读理解有困难。
科莫克斯等人（2013） 报道了 22 名已确认 SLC6A8 基因有害突变的患者，他们拥有可用的临床信息。临床特征包括发育迟缓（86%）、癫痫发作（27%）、自闭症特征（18%）、言语迟缓（27%）、共济失调（14%）和舞蹈手足徐动症（9%）。所有 6 名 MRS 结果患者的肌酸峰值均降低或消失。
范德坎普等人（2013） 对来自 85 个家庭的 101 名男性患者进行了回顾性分析，这些患者经遗传分析证实患有 X 连锁肌酸转运蛋白缺陷。许多患者此前已有报道。所有患者均在婴儿期或幼儿期就诊，最常见的原因是精神运动发育迟缓。所有人都有不同程度的智力障碍，85%的人有行为问题。言语发展尤其延迟，但几乎三分之一的患者可以说句子。其他特征包括癫痫发作（59%）、肌张力低下（40%）、痉挛（26%）、胃肠道症状（35%）和眼科异常（10%）。 45% 的人存在各种面部畸形特征。 MRI 显示 76 名患者中有 53 名出现轻度结构异常，MRS 显示所有 66 名可获得结果的患者肌酸减少。 81 名可获得结果的患者的尿肌酸升高。研究中的一些患者的脑脊液中肌酸水平出乎意料地高，这表明大脑能够合成肌酸，而肌酸缺乏是由神经元内肌酸再摄取缺陷引起的。大多数患者的 SLC6A8 基因中存在 1 个氨基酸的错义突变或缺失。三分之一的患者的 SLC6A8 基因出现新生突变。然而，范德坎普等人（2013） 表明，由于可能存在低水平的体细胞或种系嵌合体，患有从头突变的受影响儿子的母亲在进一步怀孕时可能有复发风险。
女航母
范德坎普等人（2011） 研究了 8 名不相关的女性 SLC6A8 突变携带者，这些突变是通过受影响的男性亲属发现的。一名妇女患有智力障碍，一名妇女需要接受特殊教育，三名妇女在小学期间一年不及格，三名妇女没有学习困难。 IQ分数在48到96之间； 2 人的分数处于智力低下范围，4 人的分数处于边缘范围。 MRI 显示 2 名女性有轻度小脑症状，2 名女性报告有便秘。8 名女性中只有 3 名尿肌酸/肌酐比值轻度升高。 H-MRSI 研究显示，大脑中的总肌酸浓度总体下降，但个别女性的肌酸水平与对照组重叠。培养成纤维细胞的 X 失活研究显示，2 名女性的模式存在严重偏差，其中 1 名倾向于突变等位基因，1 名倾向于野生型等位基因，但这可能是人为因素。范德坎普等人（2011） 得出结论，女性携带者可能有轻微的疾病症状，并建议女性最准确的诊断策略应该是分子诊断，因为生化变化可能很微妙或不存在。
▼ 诊断
CCDS1 的生化测试是尿肌酸：肌酐比值，该值应高于 1.5 才能诊断男性该疾病。 Comeaux 等人在 69 名转诊接受 SLC6A8 突变检测的患者中（2013） 发现 45 人的初次或二次尿液筛查正常，但不符合基因检测标准。 45 人中有 12 人是女性，由于 X 染色体随机失活，其比例可能无法提供信息。在第一次筛查中比率增加的 7 名男性和 2 名女性在第二次样本中比率正常；这些患者均未携带 SLC6A8 突变。本研究中该检测的阴性预测值为100%；所有 45 名尿肌酸：肌酐比值低于 1.5 的患者，无论性别如何，都没有 SLC6A8 突变。科莫克斯等人（2013） 强调，由于饮食和补充肌酸的可能性，尿液肌酸：肌酐比率可能会产生误导。
Joncquel-Chevalier Curt 等人（2018） 描述了患者来源的成纤维细胞中的肌酸摄取测定，以帮助测量肌酸转运蛋白活性和诊断肌酸转运蛋白缺陷。 Joncquel-Chevalier Curt 等人在患者成纤维细胞中使用稳定同位素标记的底物 D3-肌酸，然后进行肌酸冲洗步骤（2018）能够在功能上区分具有肌酸转运缺陷的半合子男性和杂合子女性与对照组。然而，作者指出，这种方法在诊断女性患者方面可能受到限制，因为由于 X 染色体失活的变化，成纤维细胞中的转运蛋白活性可能无法反映其他细胞类型中的转运蛋白活性。
▼ 临床管理
范德坎普等人（2012） 记录了对 9 名年龄在 8 个月至 10 岁之间患有肌酸转运蛋白缺陷的男孩的长期随访和治疗。在 4 至 6 年的一水肌酸、L-精氨酸和甘氨酸联合治疗期间，患者接受了重复的磁共振波谱（MRS） 和神经心理学评估。 MRS 观察到，治疗并未导致脑肌酸含量显着增加。在运动和个人社会智商分量表初步改善后，没有记录到持久的临床改善。此外，范德坎普等人（2012） 注意到患有肌酸转运蛋白缺陷的男孩的智商分量表与年龄相关的下降。
瓦拉亚诺普洛斯等人（2012） 报道了一系列 6 名严重肌酸转运蛋白缺乏症患者，其中 4 名男性和 2 名女性。临床表现包括所有 6 名患者均存在轻度至重度精神发育迟滞，6 名患者中的 5 名患者伴有精神症状（自闭症行为、慢性幻觉性精神病），6 名患者中的 2 名患者出现癫痫发作，4 名男性患者中的 2 名患者出现肌肉症状。所有患者的诊断均通过分子分析得到证实。所有患者均按照相同方案依次单独使用肌酸，然后联合使用肌酸及其前体L-甘氨酸和L-精氨酸，持续42个月。瓦拉亚诺普洛斯等人（2012） 报告仅对疾病的肌肉症状有益处，而对认知和精神表现没有改善。治疗未能改变男性或女性患者的脑肌酸含量。
邓巴等人（2014） 进行了系统文献综述（2001-2013），其中包括 7 篇出版物，其中描述了 25 名肌酸转运蛋白缺乏症患者，以及在作者的研究中心接受治疗的另外 3 名患者。机构。两名患者接受了一水肌酸补充剂； 7 人接受了 L-精氨酸； 2 人接受一水肌酸和 L-精氨酸； 17 名患者接受了一水肌酸、L-精氨酸和甘氨酸的组合治疗。中位治疗持续时间为 34.6 个月（范围 3 个月至 5 年）。共有 10 名患者（36%） 表现出对治疗的反应，表现为脑肌酸增加或临床参数改善。 28 名患者中有 7 名在治疗前和治疗后进行了肌酸定量，并且治疗后肌酸显着增加。所有脑肌酸升高的患者也出现了临床改善。此外，大多数临床改善的患者在治疗前可检测到脑肌酸。 90% 病情好转的患者是在 9 岁之前开始接受治疗的。邓巴等人（2014） 建议对智力障碍患者进行肌酸转运蛋白缺乏症的系统筛查，以便及早开始口服肌酸、精氨酸和/或甘氨酸补充剂的治疗。
▼ 分子遗传学
在一名发育迟缓和肌酸吸收缺陷的男性患者中，Salomons 等人（2001） 在 SLC6A8 基因（300036.0001） 中发现了一个半合子无义突变。三名轻度受影响的女性亲属的突变是杂合的。
对于患有严重神经缺陷和肌酸缺乏的儿童，Bizzi 等人（2002） 在 SLC6A8 基因（300036.0003） 中发现了一个半合子 3-bp 缺失。患者的母亲是该突变的杂合子。
在哈恩等人描述的家庭中（2002），与 Xq28 的连锁通过 7 个标记零重组时的 lod 得分为 2.40 来表示。该区域候选基因的突变分析揭示了 SLC6A8 基因（300036.0002） 中的剪接位点突变。 5 名受影响男性中的两个姐妹为 SLC6A8 突变杂合子，表现出轻度智力低下，并伴有行为和学习问题。
罗森伯格等人（2004） 在患有 X 连锁智力低下的 2 个不相关家庭的受影响成员中发现了 SLC6A8 基因的 2 种不同突变（300036.0004; 300036.0005）。
克拉克等人（2006） 在 478 名患有 X 连锁智力低下的无关男性中，有 6 名在 SLC6A8 基因中发现了 4 个致病突变（例如，参见 300036.0010）和 2 个潜在致病突变，频率约为 1%。作者指出，SLC6A8 基因中总共报告了 18 种致病性突变，并建议对肌酸：肌酐比值升高进行尿液筛查，可以在适当的患者中进行集中突变检测。
莱恩-弗朗索瓦等人（2006） 发现 4 名无血缘关系的男孩因 X 连锁肌酸缺乏症而患有严重智力障碍。在 SLC6A8 基因中鉴定出四种不同的突变（参见例如 300036.0008；300036.0009）。 Lion-Francois 等人与第五例因 GAMT 基因突变（612736） 引起的肌酸缺乏症一起（2006） 发现，在 188 名智障儿童的研究人群中，脑肌酸缺乏综合症的患病率为 2.7%。当仅考虑男孩时，患病率上升至 4.4%。
