镰状细胞性贫血症

镰状细胞性贫血

镰状细胞病是突变 β 珠蛋白（HBB；141900） 的结果，其中突变导致血红蛋白镰状化。

▼ 说明

镰状细胞病是一种与急性疾病发作和进行性器官损伤相关的多系统疾病。血红蛋白聚合导致红细胞僵化和血管闭塞，是该疾病病理生理学的核心，但慢性贫血、溶血和血管病变的重要性已得到证实。镰状细胞性贫血最常见的原因是 HbS 变异（141900.0243），血红蛋白 SS 疾病在非洲人中最为普遍（Rees 等人的评论，2010）。

参见 Booth 等人对镰状细胞病感染的综述（2010）。

皮尔等人（2017） 回顾了镰状细胞病严重程度的遗传和非遗传修饰因素。

▼ 临床特征

Scriver 和 Waugh（1930） 报告了对一名患有镰状细胞性贫血的 7 岁儿童的详细研究。她的主要症状是咳嗽、盗汗、腿部和关节隐隐作痛、偶尔腹痛、食欲不振和疲劳加剧。在一系列涉及在不同情况下从手臂抽取静脉血的巧妙实验中，作者显示了氧张力与体内红细胞镰状化之间的相关性。当氧气压力低于 40 至 45 毫米汞柱时，观察到镰状细胞增多。 Scriver 和 Waugh（1930） 得出结论，尸检时在镰状细胞病患者的鼻窦、血管和器官中发现大量镰状细胞聚集，反映了死亡导致的氧张力降低。

许多患有镰状细胞性贫血的儿童在出生后第一年会出现功能性无脾，败血症是儿童期死亡的主要原因。镰状细胞性贫血患者发生败血症的风险在生命的前 3 年内最大，通过预防性青霉素治疗可显着降低。尽管对一些成年患者进行放射性核素肝脾扫描已证明功能性无脾（Ballas 等人， 1982），红细胞凹坑计数升高，这一发现表明镰状细胞性贫血儿童有功能性无脾，在一些 SC 疾病儿童中也发现了这一现象（Pearson 等，1985）。莱恩等人（1994） 报告了 7 例患有 SC 疾病的儿童肺炎球菌败血症的死亡病例。最早的死亡病例是一名患有紫绀型先天性心脏病的1岁儿童；其他孩子年龄在 3.5 岁至 15 岁之间。只有 1 名儿童接受了肺炎球菌疫苗或预防性青霉素治疗。尽管接受了肠外抗生素治疗和强化医疗支持，所有 7 名儿童均患有急性发热性疾病，且病情迅速恶化。 2 名患者的红细胞凹陷计数分别为 40.3 和 41.7%（正常，低于 3.6%）。尸检结果 5 例，其中 5 例为脾充血，无梗塞，4 例为脾肿大，3 例为双侧肾上腺出血（1994） 得出的结论是，所有患有 SC 疾病的儿童都应接种肺炎球菌疫苗。对于患有 SC 疾病的婴儿和儿童，常规使用预防性青霉素治疗仍存在争议。

莫里斯等人（1991） 报道了 181 名年龄在 40 至 73 岁之间的血红蛋白 SS 病患者的血液学检查结果。研究显示，血红蛋白和血小板与年龄相关的下降趋势以及网织红细胞计数下降与进行性骨髓衰竭一致，而这不能用肾功能损害来解释。科迪什等人（1991） 得出的结论是，尽管目前骨髓移植的死亡率和发病率很高，但镰状细胞病儿童的父母中，有相当少数人会同意为他们的孩子进行骨髓移植。

Adams（1995） 回顾了有关镰状细胞病和中风的文献。先前的研究表明，7% 至 8% 的研究对象在出生后的前 2 周内患有临床明显的脑血管疾病。然而，MRI系列显示镰状细胞病患者中有11%至24%的脑血管意外，表明很大一部分是无症状的梗塞。

镰状细胞性状患者的尿液浓缩能力缺陷被认为是由于红细胞中 Hb S 的细胞内聚合导致肾髓质直肠血管微血管闭塞。 Gupta 等人推断，浓度缺陷的严重程度可能与红细胞中镰状血红蛋白的百分比有关（1991） 研究了 3 类 A/S 个体的尿液浓缩能力，即具有正常 α-珠蛋白基因型的个体和具有基因缺失型 α-地中海贫血的杂合子或纯合子的个体。他们发现尿液浓缩能力与镰状血红蛋白百分比之间存在相关性，该百分比在具有正常α-珠蛋白基因型的个体中最高，而在缺失纯合子的个体中最低。

Steinberg（1989） 描述了密西西比州一名 73 岁的黑人男子，他患有血液学和基因型典型的镰状细胞性贫血，但临床表现非常轻微。他在 47 岁时因无症状胆石症接受了胆囊切除术。他患有部分阴茎异常勃起。 Milner 等人在一项大型研究中纳入了 2,590 名 5 岁以上患者，并进行了平均 5.6 年的随访（1991）发现股骨头坏死的总体患病率约为10%。血红蛋白 SS 基因型和 α 地中海贫血患者以及经常出现疼痛危象的患者风险最高。年仅 5 岁的患者就发现了骨坏死。

斯坦伯格等人（1995） 提出了 5 例 70 多岁的镰状细胞性贫血病例。他们的结论是：“我们不明白为什么一些镰状细胞性贫血患者比同龄人能活几十年，就像我们不了解为什么偶尔正常人的寿命远远超过平均寿命一样。”镰状细胞病患者的大部分红细胞中表达的 γ-珠蛋白水平为镰状珠蛋白水平的 10% 至 20%，从而大大改善了临床预后（Lan 等，1998）。

兰当等人（1989） 描述了一种双取代镰状血红蛋白，称为 HbS（阿曼）（141900.0245）。 HbS 较高表达者（阿曼）有中等强度的镰状细胞贫血临床综合征，而较低表达者没有临床综合征，与阿曼首次描述的孤立病例相当。

波普等人（1997） 指出，HbS Antilles（141900.0244） 产生的镰状细胞贫血综合征是比 HbS 产生的镰状细胞贫血综合征更严重的表型。 HbS 杂合子人类的红细胞含有大约 40% HbS，但不表现出镰状细胞病的临床症状。相比之下，HbS Antilles 杂合子的人的红细胞中含有大约 40% HbS Antilles，但这些个体表现出镰状细胞病的临床症状，其严重程度与 HbS 纯合子的人相似。这是因为 Hb S Antilles 的溶解度较低，并且其氧缔合-解离曲线右移，这些特性有利于 Hb S Antilles 的脱氧和聚合。

雷伊等人（1991） 描述了 3 名海地裔美国黑人儿童的镰状细胞/血红蛋白 E（SE） 病（141900.0071）。他们指出，这种疾病可能比 SC 疾病、SC（阿拉伯）疾病（141900.0202）和 SC（哈莱姆）疾病（141900.0039）更为良性，所有这些疾病都会增加镰状病毒并发症（包括肺炎球菌败血症）的风险。

沃克等人（2000） 在一个从出生起进行研究的队列中，研究了 311 名纯合镰状细胞病患者和 167 名镰状细胞-血红蛋白 C 病患者的胆结石的患病率、发病率、危险因素、临床关联和发病率。 96 名血红蛋白 SS 疾病患者和 18 名 SC 疾病患者出现胆结石；仅 7 名纯合 SS 病患者出现了需要进行胆囊切除术的特殊症状。

阿德勒等人（2001） 描述了一名患有轻度 HbSC 疾病的患者，在施用粒细胞集落刺激因子（GCSF; 138970） 收集外周干细胞后，出现镰状细胞危象并在 36 小时内死亡。该病例强烈表明粒细胞在急性镰状细胞并发症中的作用，并且在这种疾病中使用 GCSF 时需要谨慎。该患者是一名 47 岁的非裔美国女性，仅 6 周前才得知自己患有 HbSC 疾病。她没有镰状细胞危象病史。在 HLA 分型时进行血红蛋白病评估后诊断出 HbSC 疾病，这是为了让她成为患有慢性粒细胞白血病和轻度 HbSC 疾病的姐姐的干细胞捐献者做准备。该患者是唯一的同胞，并且有 6 个抗原匹配中的 6 个。

托马斯等人（2000） 提出了 0-18 岁纯合镰状细胞病儿童的生长曲线。这些数据来自牙买加金斯敦一项纵向队列研究的 315 名参与者。

阿什利-科赫等人（2001） 对亚特兰大都会区 3 至 10 岁的儿童进行了基于人群的监测，以确定患有镰状细胞病的儿童中风相关的神经损伤是否与发育障碍有关。患有镰状细胞病的儿童发育障碍的风险增加3.2，P值小于0.0001，特别是智力低下（RR = 2.7，P = 0.0005）和脑瘫（RR = 10.8，P小于0.0001）。该风险仅限于与中风相关的发育障碍（RR = 130，P 小于 0.0001；对于非中风的发育障碍，相对风险仅为 1.3，P 值为 0.23）。

格拉德温等人（2004） 证明，通过多普勒超声心动图诊断的肺动脉高压在患有镰状细胞病的成人中很常见。它似乎是慢性溶血的并发症，对羟基脲治疗具有抵抗力，并具有很高的死亡风险。

阴茎异常勃起虽然在普通人群中并不常见，但却是与镰状细胞病相关的最严重的并发症之一。诺兰等人（2005） 收集了 273 名患有镰状细胞病和阴茎异常勃起的患者和 979 名患有镰状细胞病但没有阴茎异常勃起的对照受试者。与对照组相比，病例受试者的血红蛋白水平明显较低，乳酸脱氢酶、胆红素和天冬氨酸转氨酶水平较高，网织红细胞、白细胞和血小板计数较高。研究结果表明阴茎异常勃起与溶血增加有关。溶血会降低循环一氧化氮的可用性，而一氧化氮在勃起功能中起着重要作用。

Gladwin（2005） 讨论了镰状细胞病的溶血亚表型。他指出，溶血性贫血虽然从血管闭塞性疼痛危机的角度来看并不存在，但会导致许多器官系统持续一氧化氮耗竭、氧化应激、血管收缩和增殖性血管病变，最终导致阴茎异常勃起、腿部皮肤溃疡、肺动脉高压、猝死，甚至可能中风。

在牙买加的一项研究中，Serjeant 等人。 Platt 等人（1968） 描述了 60 名年龄在 30 岁或以上的纯合镰状细胞病患者（1994） 估计中位生存期为 42 至 48 年。瑟金特等人（2007） 指出，西印度群岛大学的镰状细胞诊所已经治疗了 102 名存活超过 60 岁的患者（64.7% 为女性）。所有患者均未接受羟基脲治疗，仅 2 名肾功能不全患者接受定期输血。患者年龄从60.2岁到85.6岁不等。胎儿血红蛋白水平的测量表明，较高的胎儿血红蛋白水平可能在儿童时期提供保护。随着年龄的增长出现的主要临床问题是肾功能损害和血红蛋白水平下降。

疟疾抵抗力

Friedman 和 Trager（1981） 综述了 SA 细胞对恶性疟的抵抗机制（见 611162）。被恶性疟原虫感染但未被其他疟疾寄生虫感染的细胞在其表面形成旋钮，导致其粘附在小血管（例如大脑中的血管）的内皮上。在这些偏僻的地方，由于氧气浓度低，会发生镰状生长。身体损伤导致寄生虫膜穿孔，红细胞膜穿孔则伴随着钾的流失。在体外测试系统中，培养基中的高钾可以防止寄生虫死亡。受感染的红细胞比未受感染的细胞酸性更强，因此镰状化的发生率也因该因素而增加。

Shear 等人研究了表达人类 A-γ 和 G-γ 球蛋白链并受到啮齿类疟疾攻击的转基因小鼠（1998）发现，即使进行了脾切除，小鼠也清除了感染并存活下来。光学显微镜显示HbF红细胞中红细胞内寄生虫发育缓慢，电子显微镜显示转基因小鼠中疟原虫色素形成有缺陷。重组血浆蛋白酶 II 对 HbF 的消化研究表明，HbF 的消化率仅为血红蛋白 A（HBA） 的一半。剪切等人（1998） 得出的结论是，HbF 通过抑制寄生虫生长来提供针对恶性疟原虫疟疾的保护。根据所提供的数据以及 HbF 作为超稳定四聚体的众所周知的特性，该机制涉及对疟疾血红蛋白酶消化的抵抗力。此外，正常新生儿对疟疾的抵抗力现在可以通过双重机制来解释：据报道，新生儿红细胞中疟疾侵袭率的增加，会将寄生虫引导至胎儿细胞以及F细胞，并且较少至约20%的胎儿细胞。含有 HbA 的细胞，从而增强 HbF 的抗疟作用。

镰刀特质

Lane 和 Githens（1985） 在丹佛观察了 6 名具有镰状细胞特征的非黑人男性的脾综合征（严重的左上象限腹痛），这些男性从低海拔地区抵达科罗拉多州后 48 小时内出现症状。作者讨论了非黑人可能面临更大麻烦的可能性，因为缺乏其他基因组成，而这些基因组成通过进化已经改善了非洲人的镰刀基因的影响。

卡克等人（1987） 研究了 1977 年至 1981 年美国武装部队基础训练期间入伍新兵不明原因突然死亡的频率。他们发现，每 10 万人中不明原因突然死亡的死亡率为 32.2，原因不明突然死亡为 2.7，非突然死亡为 0。患有血红蛋白 AS 的黑人新兵的死亡人数，而没有血红蛋白 S 的黑人新兵的死亡人数为 1.2、1.2 和 0.7，没有血红蛋白 S 的非黑人新兵的死亡人数为 0.7、0.5 和 1.1。 在黑人新兵中，不明原因突然死亡的相对风险（血红蛋白 AS 与非血红蛋白 S）为 27.6，而在所有新兵中，这一风险为 39.8。

急性胸部综合症

急性胸部综合征是镰状细胞病患者死亡的主要原因。在一项 30 个中心的研究中，Vichinsky 等人（2000） 分析了 538 名镰状细胞病患者的 671 次急性胸部综合征发作，以确定原因、结果和对治疗的反应。他们发现，在镰状细胞病患者中，急性胸部综合征通常是由脂肪栓塞和感染引起的，尤其是社区获得性肺炎。在老年患者和有神经系统症状的患者中，该综合征常常进展为呼吸衰竭。输血和支气管扩张剂治疗改善了氧合，并且通过积极治疗，大多数呼吸衰竭患者康复了。

Platt（2000） 对镰状细胞病中的急性胸部综合征进行了评论。急性胸部综合征的一个良好的工作定义是出现新的肺部浸润，而不是肺不张，涉及至少一个完整的肺段，伴有胸痛、体温超过 38.5 摄氏度、呼吸急促、喘息或咳嗽。镰状细胞病患者。据 Charache 等人报道（1995），长期使用羟基脲治疗可减少 50% 的疼痛危象和急性胸部综合征的发作，从而增加胎儿血红蛋白的产生并减少聚合。对急性胸部综合征的积极作用可能是由于骨髓缺血和栓塞的发生较少。另一种解释可能是，与羟基脲治疗相关的白细胞计数的小幅减少通过抑制促进聚合的炎症反应来增强胎儿血红蛋白增加的效果。

正如 Hebbel（1997） 所指出的，镰状细胞病中血管闭塞过程的一个因素是镰状细胞（甚至含氧细胞）与血管内皮的异常粘附。考尔等人（2000） 在动物实验中探索了使用单克隆抗体来阻断镰状细胞与内皮细胞的粘附。 Hebbel（2000） 对这种方法进行了评估。

曼奇等人（2003） 研究了 1929 至 1996 年间 306 例镰状细胞病尸检中死亡原因的形态学证据。所有镰状细胞变异型和所有年龄组最常见的死亡原因是感染（33% 至 48%）。其他死亡原因包括中风（9.8%）、治疗并发症（7%）、脾隔离（6.6%）、肺栓塞/血栓（4.9%）、肾衰竭（4.1%）、肺动脉高压（2.9%）、肝病衰竭（0.8%）、大量溶血/红细胞再生障碍（0.4%）和左心室衰竭（0.4%）。死亡通常是突然且意外的（40.8%）或发生在发病后 24 小时内（28.4%），并且通常与急性事件相关（63.3%）。研究表明，就诊后的前 24 小时对于镰状细胞病和急性事件患者来说是特别危险的时期。

▼ 诊断

产前诊断

作为对杂合父母的未受精卵或 8 细胞胚胎中镰状细胞病进行植入前诊断的初步步骤，Monk 等人（1993） 通过使用单个口腔细胞检测 HBB 基因的突变和正常等位基因来建立质量控制。 79% 的单一杂合细胞获得了跨越 HbS 突变位点的 HBB 基因 680 bp 序列的有效 PCR 扩增。在 71% 的病例中，两种等位基因均被检测到。蒙克等人（1993） 预测，凭借这种效率水平，对于有将镰状细胞病传染给孩子的风险的夫妇来说，可以安全可靠地在 8 细胞胚胎阶段进行临床植入前诊断。

作为通过羊膜穿刺术、绒毛膜绒毛取样和胎儿血液取样等侵入性操作获取胎儿细胞进行基因诊断的替代方法，Cheung 等人（1996）报道了一种检测单基因疾病点突变的方法，通过磁性细胞分选从母体血液中富集胎儿细胞，然后通过显微切割分离纯胎儿细胞。在 2 例有镰状细胞贫血和 β 地中海贫血风险的妊娠中，他们成功鉴定了胎儿基因型。

徐等人（1999） 对一对镰状细胞基因携带者夫妇通过体外受精产生的 7 个胚胎进行了镰状细胞贫血症的植入前遗传学诊断（PGD）。 PGD​​显示4例正常，2例携带者； 1. 卵母细胞取出后第四天，胚胎被转移到子宫。通过超声检查证实是双胎妊娠，随后的羊膜穿刺术显示两个胎儿均未受影响，也不是镰状细胞突变的携带者。该患者在 39 周时生下了健康的双胞胎。妊娠。

▼ 临床管理

哈欠等人（2014） 根据专家小组对 34 年已发表研究的审查，总结了镰状细胞病治疗的循证建议。

Trompeter 和 Roberts（2008）对增加胎儿血红蛋白产生的药物以及此类药物（包括羟基脲、地西他滨和丁酸盐）在镰状细胞病儿童中的治疗用途进行了综述。

在镰状细胞研讨会的一份报告中，Luzzatto 和 Goodfellow（1989） 回顾了这种疾病的当前治疗方法。从镰状细胞性贫血中吸取的经验教训将适用于其他遗传疾病。

通过增加镰状细胞病患者的γ-珠蛋白合成来刺激胎儿血红蛋白，如果镰状细胞病患者的镰状血红蛋白的产生同时减少，则有望减少细胞内S聚合物的形成并改善该疾病的急慢性溶血和血管闭塞并发症。氮胞苷和羟基脲已被证明可以增加一些镰状细胞病患者的胎儿血红蛋白水平（Charache 等，1983；Dover 等，1986）。罗杰斯等人（1993） 发现静脉注射重组促红细胞生成素并补铁与羟基脲交替施用比单独使用羟基脲更能提高胎儿血红蛋白水平。这种增加减少了血红蛋白 S 的细胞内聚合。该计划减少了羟基脲的骨髓毒性作用，对单独使用羟基脲无效的患者有益。胎儿血红蛋白不仅能抑制血红蛋白 S 的聚合，而且还可以替代 β 地中海贫血患者中缺陷或缺失的 β 珠蛋白链。丁酸盐也被尝试用于刺激胎儿血红蛋白合成（Perrine 等人，1993）。丁酸盐试验是基于 Perrine 等人的观察（1985）指出，在母亲患有糖尿病的情况下，血浆中α-氨基正丁酸水平较高的婴儿在出生前不会经历正常的发育基因转换，从主要产生γ-珠蛋白到产生β-珠蛋白。由于其他发育过程没有延迟，因此建议使用丁酸作为安全且相当特异性的试剂。丁酸盐可以通过转录起始位点附近的序列发挥作用，刺激γ-珠蛋白基因启动子的活性。佩林等人（1993） 表明丁酸盐可以显着且快速地将胎儿珠蛋白的产量增加到可以改善 β-珠蛋白疾病的水平。

Charache 等人基于双盲、随机临床试验（1995） 报道羟基脲治疗可以改善每年 3 次或以上疼痛危象的成人镰状细胞性贫血的临床病程。羟基脲的最大耐受剂量可能不是达到治疗效果所必需的。其有益效果几个月后才显现出来，因此必须仔细监测其使用。羟基脲治疗镰状细胞性贫血患者的长期安全性尚不确定。研究期间没有出现肿瘤性疾病，但羟基脲确实有诱发恶性肿瘤的潜力。这是调节内源基因表达以消除遗传性疾病治疗中的病理生理过程的一个很好的例子。骨髓或造血干细胞移植是经过验证的治疗方法，在某些患者中可能被认为是长期药物治疗的合理替代方案。

查拉切等人（1996） 给出了羟基脲治疗镰状细胞性贫血的多中心研究结果的综合报告。

Steinberg（1999） 对镰状细胞病的治疗进行了详细且非常有用的阐述。正确使用和监测的羟基脲是一种既定的治疗形式。尽早中断镰状细胞病临床表现的血管闭塞过程可以防止中枢神经系统、肺、肾脏和骨骼受损。两个重要的警告削弱了这一希望。羟基脲的长期影响尚不清楚。它是否具有致突变性、致癌性或致白血病性？ Steinberg（1999）指出，接受羟基脲治疗的镰状细胞性贫血患者并未发生白血病或癌症，但接受治疗5年的患者不到300人。尚不清楚其在儿童中的使用是否会对生长发育产生不利影响。

羟基脲治疗与皮肤副作用有关。链恩等人（2001） 对 17 名接受羟基脲长期治疗的镰状细胞病成年患者进行了评估。他们发现 5 人（29%）患有致残的腿部溃疡。 5 人中有 4 人在开始羟基脲治疗之前有腿部溃疡病史。链恩等人（2001） 的结论是，对既往有溃疡的镰状细胞病患者以及老年镰状细胞病患者给予羟基脲时应谨慎。

费斯特等人（2001） 根据比利时登记报告，报道了羟基脲治疗儿童和年轻人镰状细胞病的结果。 93 名患者的中位随访时间为 3.5 年。使用羟基脲后，住院人数和住院天数显着下降。对 22 名患者进行至少 5 年随访的分析证实，与羟基脲治疗前相比，整个治疗期间的住院次数和住院天数存在显着差异。

在第 3 阶段试验中，Niihara 等人（2018） 测试了口服谷氨酰胺在降低镰状细胞性贫血或镰状 β-零地中海贫血患者疼痛危象发生率方面的功效，这些患者在过去的一年中曾经历过 2 次或以上疼痛危象。在 230 名年龄 5 至 58 岁的患者中，152 名患者接受 L-谷氨酰胺治疗，78 名患者接受安慰剂治疗，治疗期为 48 周。 L-谷氨酰胺组患者的疼痛危象明显少于安慰剂组（p = 0.005），L-谷氨酰胺组中位数为 3.0，安慰剂组为 4.0。 L-谷氨酰胺组的住院次数少于安慰剂组（p = 0.005），L-谷氨酰胺组的中位数为 2.0，安慰剂组的中位数为 3.0。两个试验组中三分之二的患者同时接受羟基脲治疗。 L-谷氨酰胺组比安慰剂组更频繁地出现轻度恶心、非心源性胸痛、疲劳和肌肉骨骼疼痛。新原等人（2018） 得出的结论是，在患有镰状细胞性贫血的儿童和成人中，接受 L-谷氨酰胺单独或与羟基脲口服治疗的患者在 48 周内出现疼痛危象的中位次数低于接受安慰剂（联合用药）的患者。或不含羟基脲。

为了调查羟基脲治疗撒哈拉以南非洲地区镰状细胞性贫血儿童的可行性、安全性和益处，Tshilolo 等人（2019） 招募了来自 4 个撒哈拉以南非洲国家的 635 名患有镰状细胞贫血症的儿童，年龄从 1 岁到 10 岁不等。儿童接受羟基脲的剂量为每天每公斤体重 15 至 20 毫克，持续 6 个月，然后剂量递增。治疗前 3 个月（主要安全终点）仅少数参与者（5.1%） 发生血液学剂量限制性毒性事件。研究人员认为没有严重的不良事件或死亡与羟基脲治疗有关。羟基脲治疗导致血红蛋白和胎儿血红蛋白水平显着增加。羟基脲的使用降低了血管闭塞事件、感染、疟疾、输血和死亡的发生率，这支持了更广泛获得治疗的需要。齐洛洛等人（2019） 的结论是，羟基脲治疗对于生活在撒哈拉以南非洲的镰状细胞性贫血儿童来说是可行且安全的。

维钦斯基等人（2019） 报道了一项多中心 3 期、双盲、随机、安慰剂对照试验，比较了 274 名镰状细胞病患者以 1:1:1 的比例随机分配的 274 名镰状细胞病患者中 2 个剂量水平的 voxelotor 与安慰剂的疗效和安全性。每天口服一次。大多数参与者患有镰状细胞性贫血，大约三分之二的人在基线时接受羟基脲治疗。在接受 1500 mg 剂量 voxelotor 的患者中，到第 24 周，51% 的患者血红蛋白从基线增加超过 1.0 g/dl，而安慰剂组中只有 7% 的患者血红蛋白增加。从基线到第 24 周，每个 voxelotor 剂量组中贫血恶化的参与者少于接受安慰剂的参与者。第 24 周时，1500 mg voxelotor 组的间接胆红素水平和网织红细胞百分比相对于基线的下降显着大于安慰剂组。每个治疗组或安慰剂组中有 23% 至 26% 的人发生了至少 3 级的不良事件。研究人员确定，大多数不良事件与试验药物或安慰剂无关。维钦斯基等人（2019） 得出结论，voxelotor 显着增加了血红蛋白水平并减少了溶血标志物。这些发现与抑制 HbS 聚合一致，并表明具有缓解疾病的潜力。

基因治疗

镰状细胞病的遗传基础是 HBB 基因第六个密码子的 A 到 T 颠换。珠蛋白基因表达的复杂性使得开发基于基因疗法的血红蛋白病治疗方法变得困难。兰等人（1998） 使用基于 RNA 修复的镰状细胞疗法的替代遗传方法。他们使用转剪I组核酶来改变来自镰状细胞病患者外周血的红细胞前体中的突变β-珠蛋白转录本。镰状β-珠蛋白转录物被转化为编码抗镰状蛋白γ-珠蛋白的mRNA。在该剪接反应中，核酶通过内部指导序列（IGS）与突变核苷酸上游RNA的可及区域进行碱基配对，识别镰状β-珠蛋白转录物，切割镰状β-珠蛋白RNA，释放含有突变，并剪接在珠蛋白转录物的修订序列上。兰等人（1998） 通过在补充有促红细胞生成素、FLT3（600007） 和 IL3（147740） 的无血清培养基中培养血细胞，从正常脐带血和镰状细胞病患者的外周血中产生红细胞前体。 RNA修复可能是治疗镰状细胞病的一种特别合适的遗传方法，因为该过程应该恢复抗镰状型β-珠蛋白的调节表达，同时减少镰状型β-珠蛋白的产生。 β-珠蛋白 RNA 修复的效率可能不必达到 100% 才能使患者受益。

波柳克等人（2001） 设计了一种可防止 HbS 聚合的 β-A 珠蛋白基因变体，并将其引入慢病毒载体中，并对其进行了优化，以转移至造血干细胞并在成人红细胞谱系中进行基因表达。在所有移植小鼠中，无需预选即可实现长期表达（长达 10 个月），抗镰状蛋白在高达 52% 的总 Hb 和 99% 的循环红细胞中进行红系特异性积累。在 Berkeley 和 SAD 两种小鼠镰状细胞病模型中，通过纠正血液学参数、脾肿大和预防特征性尿液浓度缺陷，实现了红细胞脱水和镰状化的抑制。

埃斯里克等人（2021） 对 6 名患有严重症状（包括中风、阴茎异常勃起和需要输血或羟基脲治疗的血管闭塞发作）的镰状细胞病患者进行了一项单中心、开放标签试点研究，这些患者接受了转导的自体 CD34+ 细胞输注BCH-BB694 慢病毒载体，编码嵌入 microRNA（shmiR） 中的靶向 BCL11（606557） mRNA 的短发夹 RNA，从而实现红系谱系特异性敲低。截至报告发布时，患者的随访时间中位数为 18 个月（范围 7 至 29 个月）。所有患者均已植入，不良事件与预备化疗的效果一致。所有患者均具有强劲且稳定的 HbF 诱导（HbF 20% 至 41%）。随访期间镰状细胞病的临床表现减少或消失。

坎特等人（2022） 报道了正在进行的 LentiGlobin 1-2 期研究的结果，LentiGlobin 是一种基因疗法，包括用编码修饰的 β-珠蛋白基因的慢病毒载体转导的造血干细胞和祖细胞的自体移植，产生抗镰状血红蛋白。 HbA T87Q）。要纳入其中，患者需要在入组前 24 个月内至少发生过 4 次严重血管闭塞事件。在 35 名有足够随访数据的入组患者中，所有患者均发生了植入。中位随访时间为 17.3 个月。中位总血红蛋白水平从基线时的 8.5 克/分升增加到 6 个月时的 11 克/分升或更高，并在输注后持续 36 个月。抗镰状血红蛋白至少占总血红蛋白的 40%，估计 24 个月时平均 85% 的红细胞含有抗镰状血红蛋白。溶血标志物减少。在输注后至少进行 6 个月随访的 25 名患者中，没有报告严重血管闭塞事件，而输注前 24 个月内每年平均发生 3.5 起事件。 3 名患者出现了由 LentiGlobin 输注引起的不良事件；所有不良事件均在发病后 1 周内解决。在长达 37.6 个月的随访期间，未发现血液癌症。

▼ 发病机制

HbS（141900.0243） 的氧亲和力低于正常 Hb，并在脱氧时聚合，产生扭曲的红细胞，导致镰状外观；粘附，导致血管闭塞；且易碎，导致溶血。血管闭塞的临床后果多种多样，但包括骨痛、深静脉血栓形成、急性胸部综合征和中风。在主动脉环生物测定中，Pawloski 等人（2005） 发现，来自严重镰状细胞病患者的红细胞在缺氧条件下用一氧化氮（NO） 刺激时不会引起血管舒张（参见 NOS3，163729），而在用正常红血进行测试时，这些条件确实会引起血管舒张细胞和来自轻度疾病患者的细胞。帕洛斯基等人（2001） 先前表明，红细胞可以通过膜血红蛋白衍生的 S-亚硝基硫醇（SNO） 产生血管舒张活性，SNO 是通过将 NO 从 SNO 转移到红细胞膜阴离子交换剂 AE1（SLC4A1；109270） 形成的。血红蛋白。帕洛斯基等人（2005） 证明镰状细胞红细胞膜结合的 SNO 水平降低，这是由于镰状细胞处理 NO 的内在缺陷造成的。镰状细胞显示 NO 从血红素铁到 SNO 的分子内转移（可能是由于氧化还原电位的变化）以及 NO 部分从 SNO-HbS 转移到红细胞膜的缺陷。大量的 HbS 通过二硫键与镰状细胞膜中的 AE1 连接，导致游离 AE1 硫醇的损失。这些损伤的程度与疾病的临床严重程度相关。帕洛斯基等人（2005） 得出结论，异常的红细胞血管活性导致镰状细胞性贫血的血管闭塞病理生理学，这也可以解释该疾病表达的表型变异。

▼ 分子遗传学

镰状细胞性贫血最常见的原因是 HbS（141900.0243），其中血红蛋白 SS 病在非洲人中最常见。里斯等人（2010） 列出了已报道导致镰状细胞病的基因型。

修饰基因

阴茎异常勃起是镰状细胞病的一种血管闭塞表现，影响超过 30% 的患有该疾病的男性。 Nolan 等人在镰状细胞性贫血患者中，148 名患有阴茎异常勃起，529 名没有异常勃起（2005） 从 44 个不同功能类别的基因中搜索了 SNP，以寻找与阴茎异常勃起的关联。通过基因型和单倍型分析，他们发现 KLOTHO 基因（604824） 中的 SNP 与阴茎异常勃起（rs2249358 和 rs211239；调整后的优势比分别为 2.6 和 1.7）之间存在关联。诺兰等人（2005） 指出，这一发现可能对镰状细胞病具有更广泛的影响，因为 KL 蛋白调节血管功能，包括 VEGF（192240） 的表达和内皮一氧化氮的释放（参见 163729）。

镰状细胞性贫血的表型复杂，具有不同的临床过程，从幼儿期死亡到几乎无法识别的病症。显性中风是一种严重并发症，影响 6% 至 8% 的镰状细胞性贫血患者。修饰基因可能相互作用来确定中风的易感性。 Sebastiani 等人使用贝叶斯网络（2005） 分析了 1,398 名镰状细胞性贫血患者的 39 个候选基因中的 108 个 SNP。他们发现 12 个基因中的 31 个 SNP 与胎儿血红蛋白相互作用，调节中风风险。该相互作用网络包括 TGF-β 途径（参见 190180）和 SELP（173610）中的 3 个基因。塞巴斯蒂亚尼等人（2005） 通过预测 114 个人中风的发生，在不同人群中验证了他们的模型，准确率高达 98.2%。

乌达等人（2008） 发现 BCL11A 基因（606557.0002） 中 rs11886868 的 C 等位基因与镰状细胞性贫血患者的表型改善相关，因为胎儿血红蛋白的产生增加。

Lettre 等人在 2 个孤立的镰状细胞性贫血患者队列中（2008） 发现 HbF 水平与染色体 6q23（HBFQTL2; 142470） 上 HBS1L（612450）-MYB（189990） 区域的几个 SNP 之间存在显着关联。 1,275 名非裔美国人和 350 名巴西人中最显着的关联分别是 rs9399137（p = 5 x 10（-11）） 和 rs4895441（p = 4 x 10（-7））。该区域中不同 SNP 的关联彼此孤立，但总体上可以解释 HbF 水平 5% 的差异。在非洲裔美国人中，HbF 和 HBG2 基因（142250.0028） 中的 rs7482144 之间也存在显着关联（p = 4 x 10（-7）），这解释了 2.2% 的 HbF 水平变异。无法在巴西队列中测试与 rs7482144 的关联，因为该变体在该人群中是单态的。最后，作者发现两个队列中的 HbF 与染色体 2p15 上的 BCL11A 基因（HBFQTL5；142335）中的 SNP 之间存在显着关联。两组之间最显着的关联是 rs4671393（非裔美国人中 p = 2 x 10（-42），巴西人中 p = 3 x 10（-8））。 BCL11A SNP 可以解释 HbF 水平 6.7% 至 14.1% 的变异。所有 3 个基因座的序列变异共同可以解释 HbF 性状中超过 20% 的表型变异。进一步的统计分析显示，高 HbF 等位基因与镰状细胞病患者疼痛危机事件减少之间存在关联，这可用于预测该疾病的总体发病率和死亡率。

为了精细绘制 BCL11A、HBS1L-MYB 和 β-珠蛋白基因座上的 HbF 关联信号，Galarneau 等人（2010） 对 190 名个体的这些基因座的 175.2 kb 进行了重新测序，其中包括 HapMap 欧洲 CEU 和尼日利亚 YRI 创始人以及 70 名患有镰状细胞性贫血的非裔美国人。作者发现了 1,489 个序列变异，其中包括 910 个之前未报告的变异。使用来自 HapMap、Galarneau 等人的信息和数据（2010） 在 1,032 名患有镰状细胞性贫血的非裔美国人中选择了 95 个 SNP 并进行了基因分型，其中 43 个位于 β-珠蛋白位点。 HBG2 近端启动子中的 XmnI 多态性 rs7482144 标记了塞内加尔和阿拉伯-印度单倍型，并且与患有镰状细胞病的非洲裔美国人的 HbF 水平相关（Lettre 等，2008）。加拉诺等人（2010） 复制了 rs7482144 和 HbF 水平之间的关联（p = 3.7 x 10（-7））。然而，位于 HBG1 下游的 T/C SNP rs10128556 与 HbF 水平的相关性比 rs7482144 强 2 个数量级（p = 1.3 x 10（-9））。当以 rs10128556 为条件时，rs7482144 的 HbF 关联结果不显着，表明 rs7482144 不是镰状细胞性贫血非裔美国人 HbF 水平的因果变异。使用 rs10128556 作为协变量对 β 球蛋白基因座中的 43 个 SNP 进行单倍型分析，结果不显着（p = 0.40），表明 rs10128556 或与其连锁不平衡的标记是影响 HbF 的主要变体。患有镰状细胞性贫血的非洲裔美国人的β-珠蛋白基因座。

▼ 群体遗传学

在撒哈拉以南非洲地区，两种血红蛋白病的发生频率特别高：镰状细胞性贫血和 α（+）-地中海贫血。单独而言，每一种都可以预防严重的恶性疟原虫疟疾。威廉姆斯等人（2005） 研究了血红蛋白 S 和 α 地中海贫血同时遗传时的疟疾保护作用。他们对肯尼亚沿海的人群进行了研究，发现当两种疾病一起遗传时，每种单独遗传的疾病所提供的保护就会消失，以至于简单和严重的恶性疟疾的发病率都接近基线在儿童中，血红蛋白 S 变异的突变为杂合子，α（+） 地中海贫血的突变为纯合子。负上位性可以解释α（+）-地中海贫血为何未能在撒哈拉以南非洲的任何人群中固定下来。讨论了与疟疾相关的两种基因变化相互作用的可能机制。

据估计，全世界每年出生的镰状细胞性贫血患者人数为 217,331 人，SC 病患者为 54,736 人（Modell 和 Darlison，2008 年；Weatherall，2010 年）。皮尔等人（2017） 指出，每年约 30 万镰状细胞性贫血患者的出生，绝大多数发生在尼日利亚、刚果民主共和国和印度。

王等人（2013） 按母亲种族/族裔和出生地分析了 2000 年至 2008 年间纽约州新生儿镰状细胞病的发病率。在此期间，1,911 名纽约州新生儿被诊断患有镰状细胞病并与出生证明相匹配文件。每 1,146 名活产儿中就有 1 人被诊断患有镰状细胞病。非西班牙裔黑人母亲的新生儿占镰状细胞病病例的 86%，而西班牙裔母亲的新生儿占镰状细胞病病例的 12%。据估计，非西班牙裔黑人母亲的发病率为每 230 名活产婴儿中就有 1 名，西班牙裔母亲的出生率为 2,320 名活产婴儿中就有 1 名，非西班牙裔白人母亲的出生率为 41,647 名活产婴儿中就有 1 名。外国出生的非西班牙裔黑人母亲所生的新生儿镰状细胞病的发病率是美国出生的非西班牙裔黑人母亲所生新生儿的两倍。

Lazarin 等人在 1,121 名非裔美国人中筛查了镰状细胞病/β-地中海贫血携带者状况（2013）发现携带者频率约为十分之一。89 人为 HB S 突变杂合子，27 人为 β-地中海贫血杂合子。在 469 名中东裔个体中，发现携带者频率为五分之一。 Lazarin 等人对 21,360 名不同种族的个体进行了镰状细胞病携带者状况筛查（2013） 确定了 307 个载波（1.4%），估计载波频率约为七十分之一。十个“载波对”被识别出来。

▼ 动物模型

谢斯利等人（1991） 通过在小鼠-人杂交细胞系中同源重组纠正了人类 β-S-珠蛋白基因，该细胞系源自小鼠红白血病细胞系，并携带带有 β-S-珠蛋白等位基因的单个人类 11 号染色体。校正后的基因保留了诱导人β-珠蛋白表达的正确调节。靶向构建体含有 1.2 kb 的原核序列，与正常 β-A-珠蛋白序列有 5 引物，用于选择和鉴定靶向克隆。

法布里等人（1996） 成功创建了改良的镰状细胞病转基因小鼠模型。以前的转基因模型表达了小鼠珠蛋白的残留水平，这使得实验结果的解释变得复杂。他们报道了一只表达高水平人类镰刀β链和100%人类α珠蛋白的小鼠。这些小鼠是通过将α-珠蛋白敲除小鼠和β（主要）缺失小鼠培育至纯合性而产生的，相同的小鼠表达人类α-和β（S）-转基因（参见141900.0243）。这些动物被认为对于测试基因治疗策略和测试新的无创诊断程序（例如磁共振成像技术）非常重要。

瑞安等人（1997） 和帕兹蒂等人（1997） 创建了镰状细胞病转基因敲除小鼠模型。在这两种情况下，模型都是通过将表达人类镰状血红蛋白的转基因小鼠与具有小鼠α和β珠蛋白基因敲除突变的小鼠交配产生的。与患有镰状细胞病的人类患者类似，这些小鼠出现了溶血性贫血和广泛的器官病变。尽管患有慢性贫血，大多数动物仍能存活 2 至 9 个月并具有生育能力。因此，这种镰状细胞病小鼠模型应该可用于药物和基因疗法的试验。

张等人（1998） 通过转移携带 β-镰状基因的 240 kb 酵母人工染色体，创造了表达人血红蛋白 S 的转基因敲除小鼠。转基因品系是通过共注射人类α-、γ-和β-珠蛋白构建体产生的。因此，所有转基因都整合在单个染色体位点上。对转基因小鼠的研究表明，人类β-珠蛋白基因家族成员的正常基因顺序和空间组织对于基因的适当发育和阶段限制性表达是必需的。通过YAC转移产生的小鼠患有溶血性贫血、外周血中有10%不可逆镰状细胞、网织红细胞增多以及镰状细胞贫血的其他表型特征。

波普等人（1997） 将 2 个纯合的可存活 HbS Antilles 转基因插入小鼠品系中，产生比正常小鼠 Hb 具有更高氧亲和力的血红蛋白。其基本原理是，高氧亲和力血红蛋白、HbS Antilles 的氧亲和力较低以及脱氧 HbS Antilles 的溶解度低于 HbS，有利于高氧亲和力小鼠红细胞中人 HbS Antilles 的脱氧和聚合。研究人员发现，这些小鼠产生了人类 α 和人类 β（S Antilles） 球蛋白的高且平衡表达，其 25% 至 35% 的红细胞在体内畸形，而体外血液脱氧导致 30% 至 50% 的红细胞畸形。红细胞形成典型的具有尖端的细长镰状细胞。这些小鼠表现出网织红细胞增多、白细胞计数升高以及镰状细胞病患者常见的肺和肾病理，这应该使这些小鼠可用于镰状细胞病可能的治疗干预的实验研究。

Blouin 等人使用镰状细胞病转基因小鼠模型（2000） 通过与表达人胎儿 A-γ-珠蛋白基因（HBG1; 142200） 的小鼠交配，在体内评估了胎儿血红蛋白的潜在治疗阈值。随着 HbF 水平的增加，转基因小鼠的所有血液学参数、形态病理学特征和寿命/存活率均显示出显着改善。通过在该小鼠模型中将胎儿血红蛋白增加至约 9% 至 16% 来观察到校正。

He 和 Russell（2004） 生成了表达人类血红蛋白-S 的复杂转基因敲除小鼠，要么完全表达人类血红蛋白-S（S-α 小鼠），要么在人类 zeta 珠蛋白存在的情况下（S-zeta 小鼠），这是一种内源性、发育沉默的非 β 蛋白-像球蛋白一样。 S-zeta 小鼠中与镰状细胞病相关的红细胞数量、血细胞比容和总血红蛋白缺陷得到显着改善。与 S-α 小鼠相比，它们的脾脏尺寸也较小，尿液浓缩能力也有所提高。

汉娜等人（2007） 使用人源化镰状细胞性贫血小鼠模型表明，移植自体诱导多能干（iPS） 细胞在体外获得的造血祖细胞后，小鼠可以获救。这是通过基因特异性靶向校正人类镰状血红蛋白等位基因后实现的。汉娜等人（2007） 得出的结论是，他们的结果为使用转录因子诱导的重编程结合基因和细胞疗法治疗小鼠疾病提供了原理证明。作者指出，在考虑将 iPS 细胞用于人类治疗之前，需要解决与使用逆转录病毒和癌基因进行重编程相关的问题。

徐等人（2011） 表明，体内需要抑制子 BCL11A（606557） 来沉默成年动物中的 γ-珠蛋白表达，但对于红细胞的产生来说却是可有可无的。 BCL11A 可作为已知 HbF 诱导剂重新激活 HbF 的屏障。在 BCL11A 作为潜在治疗靶点的原理验证测试中，Xu 等人（2011） 证明，镰状细胞病转基因小鼠中 BCL11A 失活可通过高水平全细胞 HbF 诱导纠正与镰状细胞病相关的血液学和病理学缺陷。因此，徐等人（2011） 得出的结论是，通过操纵单一靶蛋白干扰 HbF 沉默足以逆转镰状细胞病。

▼ 历史

Savitt 和 Goldberg（1989） 对沃尔特·克莱门特·诺埃尔（Walter Clement Noel） 的故事进行了有趣的调查，这是第一个被描述的镰状细胞性贫血病例（Herrick, 1910）。诺埃尔（Noel） 是芝加哥牙科学院的一年级牙科学生，1904 年末住进长老会医院，27 岁的实习生欧内斯特·E·艾恩斯（Ernest E. Irons） 在那里获取了病史，并进行了常规体检、血液检查和检查。尿液检查。他注意到诺埃尔的血涂片中含有“许多梨形和细长的形状”。并向他的主治医生詹姆斯·B·赫里克（James B. Herrick）通报了异常的血液检查结果。艾恩斯在医院记录中画出了这些红细胞的粗略草图。在接下来的 2.5 年里，赫里克和艾恩斯跟踪诺埃尔，经历了几次严重的疾病，因为他继续他的牙科研究。此后，诺埃尔回到格林纳达从事牙科工作。 9 年后，他去世，享年 32 岁。奇怪的是，生活于 1877 年至 1959 年的艾恩斯并未被生活于 1861 年至 1964 年的赫里克列入作者名单。

康纳等人（1983） 合成了两个 19 个碱基长的寡核苷酸，其中 1 个与正常 β-珠蛋白基因的 5 引物末端互补，1 个与镰状细胞基因互补。来自正常纯合子的 DNA 仅显示第一个探针的杂交；镰状细胞性贫血患者的 DNA 仅与第二种杂交；来自镰状细胞性贫血杂合子的 DNA 显示与两者杂交。寡核苷酸的等位基因特异性杂交被提议作为诊断涉及单拷贝基因点突变的任何遗传病的通用方法。

斋木等人（1985） 开发了一种快速、灵敏地诊断镰状细胞性贫血的方法，该方法在其他遗传疾病方面具有潜在的用途。它结合了 2 种方法：基因组 DNA 中特定 β-珠蛋白靶序列的引物介导的酶促扩增（约 220,000 倍）以及在溶液中与扩增的 β-珠蛋白序列杂交的末端标记寡核苷酸探针的限制性核酸内切酶消化。只需不到一天的时间，只需不到一微克的 DNA，就可以做出诊断。