最大相互作用蛋白 1； MXI1

HGNC 批准的基因符号：MXI1

细胞遗传学位置：10q25.2 基因组坐标（GRCh38）：10:110,207,605-110,287,365（来自 NCBI）

▼ 说明

MAD（600021）和 MXI1 基因编码基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子，可在体外结合 MAX（154950），形成类似于 MYC-MAX 异二聚体的序列特异性 DNA 结合复合物。 MXI1 和 MAD 可能拮抗 MYC 功能，是候选肿瘤抑制基因（Edelhoff et al., 1994）。

▼ 克隆与表达

泽沃斯等人（1993）将 MXI1 分离为与 MAX 特异性相互作用的蛋白质。 MXI1 蛋白包含 bHLH-ZIP 基序，与 Myc 家族蛋白中的基序相似。 MXI1 与 MAX 特异性相互作用，形成异二聚体，可有效结合 Myc-MAX 共有识别位点。当酵母中的 LexA 部分与 DNA 结合时，MXI1 不会刺激转录。

阿尔巴罗萨等人（1995）得出结论，MXI1 的编码序列具有一个开放解读码组，其 3-prime 末端比之前描述的要短 28 个密码子。

▼ 基因结构

韦克斯勒等人（1996）表明 MXI1 包含 6 个外显子，跨度约为 60 kb。

▼ 测绘

埃德尔霍夫等人（1994）通过荧光原位杂交（FISH）将 MXI1 基因定位到人类染色体 10q25 和小鼠染色体 19 的 D 区。小鼠 2 号染色体 C 区的第二个杂交位点被认为代表假基因或相关序列。通过 FISH，Wechsler 等人（1994）将 MXI1 基因定位到 10q24-q25。夏皮罗等人（1994）通过体细胞作图和 FISH 证实了 MAD 和 MXI1 基因分别分配到染色体 2p13-p12 和 10q24-q25。

在小鼠中，Steingrimsson 等人（1995）通过种间回交分析绘制了 Mxi1 基因以及其他 4 个 bHLH-ZIP 转录因子的基因图谱。人们发现 Mxi1 基因位于小鼠 19 号染色体上，该区域已知与人类 10q 具有同线性。

▼ 分子遗传学

阿尔巴罗萨等人（1995）在该基因的 3-prime 非编码区发现了 AAAAC 多态性重复。利用这种多态性，他们证明了所有 9 种胶质母细胞瘤中均出现杂合性丢失，而 6 种间变性星形细胞瘤中均未出现杂合性丢失。多形性胶质母细胞瘤（137800）在大多数情况下显示 10 号染色体发生变化。

由于 MXI1 蛋白负向调节 MYC 癌蛋白活性，因此它可能具有肿瘤抑制功能。 MXI1 对应到 10 号染色体的一个区域，该区域在某些前列腺癌病例中被删除（176807）。这促使 Eagle 等人（1995）进行的研究证明了 4 个具有 10q24-q25 缺失的原发性前列腺肿瘤中保留的 MXI1 等位基因发生突变。两个肿瘤含有失活突变，而另外两个肿瘤含有相同的错义突变。荧光原位杂交还表明，在另一种缺乏 10 号染色体异常的肿瘤中，一个 MXI1 等位基因缺失。因此，MXI1 在某些前列腺癌病例中表现出等位基因丢失和突变，这可能有助于这种常见恶性肿瘤的发病机制或肿瘤进化。这些发现满足克努森 2 次命中假说。

前列腺癌最常见的染色体异常之一涉及 10q22-qter 缺失。很少观察到涉及 10q24-q25 的较小缺失，表明该位点存在肿瘤抑制基因。普罗乔尼克等人（1998）通过 FISH 和细胞遗传学技术前瞻性评估了前列腺肿瘤中 MXI1 的缺失。通过 FISH 测定，在 40 个肿瘤中，21 个肿瘤（53%）表现出单个 MXI1 等位基因的丢失。在 10 例 10 号染色体长臂细胞遗传学正常但 FISH 记录的 MXI1 缺失的病例中，鉴定出 8 个 MXI1 突变。其中五种突变蛋白无法与 MAX 结合 DNA。普罗乔尼克等人（1998）得出结论，前列腺癌中 MXI1 基因缺失很常见，最常见的是细胞遗传学上无法检测到的缺失。

MXI1 似乎负向调节 MYC 功能，因此是一种潜在的抑癌基因。李等人（1999）筛选了实体瘤（包括 4 种神经纤维肉瘤）中的 MXI1 突变，并检查了 29 种人类肿瘤细胞系。他们在一名神经纤维肉瘤患者的外显子 2 中发现了一个错义突变，即 GCA 到 GTA（ala54 到 val；600020.0004）；他们在第二名神经纤维肉瘤患者中发现了 2 个不同的错义突变，在第三名患者中发现了 3 个氨基酸替换。在最后一名患者中，也证明了杂合性的丧失。已知神经纤维肉瘤发生在 I 型神经纤维瘤病（NF1; 162200）患者中。李等人（1999）表明 MXI1 突变可能在 NF1 神经纤维肉瘤的发病机制中发挥作用；第二个外显子 5 出现 2 个突变的病例发生在一名也患有 NF1 的患者身上。

▼ 动物模型

MXI1 属于作为 MYC 癌蛋白有效拮抗剂的蛋白质家族。这种拮抗作用与它们与 MYC 竞争蛋白 MAX 和共有 DNA 结合位点以及招募 Sin3 蛋白（参见 SIN3A；607776）及其相关辅阻遏物的能力有关。施赖伯-阿古斯等人（1998）通过消除产生 2 种小鼠 Mxi1 同工型所需的外显子，破坏了转基因小鼠中的 Mxi1 开放解读码组。他们发现缺乏 Mxi1 的小鼠表现出进行性多系统异常。在致癌物治疗后或 INK4A（600160）缺乏时，小鼠还表现出对肿瘤发生的易感性增加。这种易患癌症的表型可能与几种缺乏 MXI1 的细胞类型（包括前列腺上皮）增殖能力的增强相对应。结果表明，MXI1 参与分化器官系统的稳态，在体内充当肿瘤抑制因子，并以功能相关的方式参与 MYC 网络。在小鼠的组织学研究中，Schreiber-Agus 等人（1998）特别关注通常表达高水平或持续水平 Mxi1 的器官，例如脑、脾、肾和肝脏，以及当假定的肿瘤抑制因子从 10q24-q26 区域丢失时易发生肿瘤的组织类型;例如，当10q24-q26区域发生突变时，脾脏和胸腺易患T细胞白血病，前列腺上皮易患前列腺癌，大脑易患多形性胶质母细胞瘤。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 前列腺癌
MXI1、1-BP DEL、A、密码子 140 或 141

Eagle 等人在前列腺癌（176807）肿瘤中（1995）发现密码子 140 或 141 处丢失一个丙氨酸，将 ZIP 编码外显子中的 AAG（lys）转换为 AGT（ser）。移码导致 ZIP 结构域的末端亮氨酸残基丢失以及所有其他下游氨基酸序列的丢失，包括那些包含 ZIP 结构域最后 2 个 α 螺旋转角的氨基酸序列。这可能是一种失活突变。

.0002 前列腺癌
MXI1，剪接供体位点，GT-GC

Eagle 等人在前列腺癌（176807）肿瘤中（1995）观察到 ZIP 编码外显子剪接供体位点的不变 GT 二核苷酸中存在 T 到 C 的转变。

.0003 前列腺癌
MXI1、GLU152ALA

Eagle 等人在来自 2 名不同患者的前列腺癌（176807）肿瘤中（1995）发现了相同的突变，即密码子 152 的第二个核苷酸中的 A 到 C 颠换，导致丙氨酸（GCG）替代谷氨酸（GAG）。

.0004 神经纤维肉瘤
MXI1、ALA54VAL

李等人（1999）在 4 名神经纤维肉瘤患者中，有 3 名发现了 MXI1 突变。其中一个突变是外显子 2 中从 GCA 变为 GTA（ala54 变为 val）。已知神经纤维肉瘤发生在 I 型神经纤维瘤病患者中（162200）。