史密斯-马吉尼斯综合症; SMS
染色体 17p11.2 缺失综合征
此条目中涉及的其他实体：
史密斯-马吉尼综合征染色体区域，包括； SMCR，包括
大多数情况下（90%） Smith-Magenis 综合征（SMS） 是由染色体 17p11.2 中 3.7 Mb 间质缺失引起的。这种疾病也可能是由 RAI1 基因（607642） 突变引起的，该基因位于 Smith-Magenis 染色体区域。
另请参见 Potocki-Lupski 综合征（PTLS; 610883），该综合征表现出重叠的临床特征，并且与 17p11.2 同一区域的重复相关。
▼ 临床特征
Patil 和 Bartley（1984） 报道了一名 4 岁女孩的染色体 17p11.2 间质性缺失。她患有智力低下、肌张力低下、言语迟缓、耳朵小、传导性听力损失、内斜视、牙釉质发育不良和前颌骨突出。心脏检查正常。
史密斯等人（1986） 详细描述了 9 名无关患者中与 17p11.2 间质缺失相关的表型。临床特征包括短头畸形、面中部发育不全、下颌前突、声音嘶哑、伴有或不伴有听力损失的言语延迟、精神运动和生长迟缓以及行为问题。 8 名患者存在部分缺失； 1 名带 17p11.2 完全缺失的患者受到更严重的影响，出现面部畸形、腭裂以及心脏、骨骼和泌尿生殖系统的主要异常。斯特拉顿等人（1986） 描述了另外 6 名患有这种染色体缺失综合征的患者。
格林伯格等人（1991） 认为一些 SMS 患者可能患有周围神经病变，因为这种疾病是由于 17 号染色体的一个区域缺失所致，该区域是一种腓骨肌萎缩症（CMT1A; 118220） 的映射区域。然而，他们指出，没有 CMT1A 患者表现出 SMS 迹象。 Greenberg 等人在 32 个 SMS 案例中，全部不相关，并且都存在 17p11.2 的间质性缺失（1991） 观察到中面部宽而平坦，伴有短头畸形、宽鼻梁、短指、言语延迟和声音嘶哑低沉。 55% 的患者有提示周围神经病变的体征，包括深腱反射减弱或缺失、扁平足或高弓足、对疼痛的敏感性降低以及腿部肌肉质量减少。然而，与 CMT1A 患者不同，SMS 患者的神经传导速度正常。三分之二的患者表现出自毁行为，包括用头撞击、拔指甲癖（拔出手指甲和脚趾甲）和多栓症（将异物插入耳朵）。 62%的患者表现出明显的睡眠障碍症状，如入睡困难、难以保持睡眠、夜间频繁醒来。 2 名患者的多超声检查显示缺乏快速眼动睡眠。先前曾报道过 REM 睡眠缺失与 CMT1A 相关； Tandan 等人提出，与 REM 睡眠相关的基因可能位于 CMT1A 基因座附近（1990）。 9 名患者的缺失被确定为父本来源，6 名患者的缺失为母本。明显的随机亲本来源表明基因组印记在 SMS 临床表型的表达中不起作用。格林伯格等人（1991） 得出结论，SMS 是一种连续基因缺失综合征。
蒙克拉等人（1991） 在先前报道的 21 名患者中又增加了 3 名患者。 20 例中有 10 例描述了听力损失。大多数人有言语迟缓、多动症和行为问题。描述并描绘了颅面变化。
佐里等人（1993） 描述了一名患有 del（17）（p12p11.2） 的婴儿，其表现与 SMS 一致。母亲因相同的缺失而呈马赛克状，有轻微的颅面变化和短指，与部分表现一致。
格林伯格等人（1996） 报道了一项针对 27 名 SMS 患者的多学科临床研究。显着的发现包括 94% 的耳鼻喉异常、85% 的眼睛异常、75% 的睡眠异常（尤其是快速眼动睡眠减少）、68% 的听力障碍（约 65% 传导性听力障碍和 35% 感音神经性听力障碍）、65% 脊柱侧弯、大脑异常（主要是脑室扩大）占 52%，心脏异常至少占 37%，肾脏异常（尤其是集合系统重复）占 35%，甲状腺素水平低下 29%，免疫球蛋白水平低下 23%，前臂异常占 16% 。测得的智商范围在 20 到 78 之间，大多数患者属于中度智力低下范围（40-54），尽管也有一些患者的智商得分处于轻度或临界范围。格林伯格等人（1996） 指出，SMS 的诊断通常是在评估发育迟缓和/或先天异常时通过细胞遗传学分析来确定的。然而，在老年个体中，表型足够独特，经验丰富的临床医生可以在细胞遗传学确认之前做出诊断。
▼ 其他特点
近藤等人（1991） 对 4 名 SMS 患者的指尖垫的存在进行了评论。 Fryns（2001） 评论了患有这种疾病的患者的手或手臂的特征性紧握。
巴尼科特等人（1996） 报道了一名 17p11.2 缺失的 5 岁男孩，除了 Smith-Magenis 综合征的表现外，还患有虹膜发育不全，其特征是虹膜基质萎缩、虹膜组织脊延伸到瞳孔上方，以及#39;加倍'瞳孔和小角膜。巴尼科特等人（1996） 表明前房发育的基因可能存在于 17p11.2 中。
据报道，短信患者在夜间服用褪黑激素后，睡眠障碍会减少。波托茨基等人（2000） 结合 28 名 SMS 患者的 24 小时睡眠研究，测量了 19 名 SMS 患者中 6-硫酸酯氧基褪黑激素（aMT6s）（褪黑激素的主要肝脏代谢物）的尿排泄量。在所研究的 28 名患者中，有 5 名没有常见的短信删除。所有患者均表现出明显的睡眠障碍。除了 1 名没有缺失的患者外，所有患者均观察到 aMT6 昼夜节律异常。所有研究的患者 COPS3 均单倍体不足（604665）。德·莱尔斯尼德等人（2001） 记录了 20 名患有 SMS 的儿童存在睡眠障碍，其中 8 名儿童的血浆褪黑激素、尿褪黑激素和尿 6-磺酰氧基褪黑激素的昼夜节律颠倒。作者认为昼夜节律系统基因的单倍体不足可能是造成这一现象的原因。他们表示，对 SMS 患者服用褪黑激素不一定是必要的，因为分泌的激素量基本正常，但其动力学不稳定。
史密斯等人（2002） 研究了 49 名年龄在 0.6 岁至 17.6 岁（平均 6.9 岁）患有 Smith-Magenis 综合征的儿童的空腹血脂情况。将血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的观察值与公布的标准进行比较。平均总胆固醇显着高于儿童标准（P 小于 0.0008）。总体而言，57% 的史密斯-马吉尼综合征受试者的总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白中至少一种或多种的血脂值大于年龄和性别的第 95 个百分位。只有 16 名受试者（32%） 的所有 3 个变量均处于正常范围内。这些值与体重指数无关。
▼ 临床管理
德·莱尔斯尼德等人（2001） 使用醋丁洛尔（一种选择性 β-1-肾上腺素能拮抗剂）治疗了 9 名患有 SMS 的儿童，该药物在清晨服用。不适当行为显着改善，注意力集中、入睡延迟、睡眠时间增加和醒来延迟。
▼ 细胞遗传学
Moncla 等人使用来自 17p 染色体近着丝粒区域的探针（1993） 绘制了 Smith-Magenis 综合征患者的 3 个微缺失图。使用 Southern 印迹分析，他们证明所有患者的标记物 D17S29 和 D17S71 都有缺失。一个断点位于 D17S58 和 D17S29 之间，另一断点位于 D17S71 远端。似乎不涉及印记；一个缺失是父系起源的，另一个是母系起源的。蒙克拉等人（1993）表明，位于 SMS 和 CMT1A 之间的不稳定区域可能是重排的热点，导致近端 SMS 微缺失和远端 CMT1A 重复。
朱亚尔等人（1995） 使用荧光原位杂交证明了 17p11.2 中的缺失，该缺失无法通过流式细胞术检测到，并且通过细胞遗传学检测是模棱两可的。
通过细胞遗传学分析，Park 等人（1998） 检测到一种从头染色体内插入重排，通过该重排将 17 号染色体近端长臂（q11.2-q21.3） 的片段插入到 p11.2 处的短臂中，导致明显缺失SMS 关键区域，展示了 17p 染色体 SMS 区域的不稳定性。荧光原位杂交表明插入的片段包括 ERBB2（164870） 和 RARA（180240） 位点，双色杂交将插入定义为直接插入，ERBB2 位于衍生染色体短臂的更近端。 FLI1 基因座（600362） 和几个标记从 17p 中删除，而 CMT1A 保留在中着丝粒 der（17） 染色体短臂上的紧邻位置。
▼ 分子遗传学
谢维拉德等人（1993） 描述了跨越 CMT1A 重复片段和 4 个 SMS 微缺失远端部分的 5 Mb YAC 重叠群。他们确定了位于 SMS 关键区域的第一个表达序列：编码小核 RNA U3 的基因（180710）。
小山等人（1996） 将鼠类 Llglh 基因（LLGL1; 600966） 的人类同源物定位于染色体 17p11.2。在 SMS 患者中，代表 LLGL1 的探针未能与 2 条 17 号染色体同源物中的 1 条杂交，表明该基因可能在 SMS 的发病机制中发挥作用。
艾尔西等人（1999） 评估了 SGN3（COPS3; 604665） 单倍体不足的潜在影响，SGN3 编码 COP9 信号体的亚基 3，并对应到 SMS 关键区域的远端部分，在 SMS 患者淋巴母细胞系中。尽管 SMS 患者的 SGN3 单倍体不足，但分析表明，SGN3 蛋白在患者和亲代对照细胞中以相同水平存在，并且 COP9 信号体复合物在来自患者的转化淋巴母细胞系中组装且数量正常。作者得出结论，SGN3 可能在 SMS 方面不起重要作用，尽管不能排除它的参与，因为 COP9 信号体在胚胎发生或分化中的重要性尚未得到充分了解。
卢卡斯等人（2001） 创建了 1.5 Mb SMS 关键间隔的连续物理和转录图。在此期间，他们鉴定了 13 个已知基因、14 个 EST 和 6 个基因组标记。为了识别可能的候选基因，他们进行了序列分析并确定了对应到 SMS 关键区间的 10 个新 EST 的组织表达模式。卢卡斯等人（2001） 还详细回顾了 6 个 SMS 候选基因，其中 NT5M（605292） 被认为特别有趣，因为 NT5M 蛋白在线粒体中 dTTP 底物库的调节中可能发挥作用。卢卡斯等人（2001） 推测 SMS 的一些特征，包括肌张力低下、智力低下和行为异常，可能是过量 dTTP 和有缺陷的线粒体的影响。
斯莱格等人（2003） 研究了 3 名个体，他们具有与 SMS 一致的临床特征，但没有通过标准荧光原位杂交技术检测到的 17p11.2 缺失。他们发现 2 名患者的 RAI1 基因（607642.0001, 607642.0002） 中的一系列 Cs 中存在单个胞嘧啶缺失。他们将这 2 名患者的临床结果与典型缺失、小缺失和 29 bp 缺失（607642.0003） 的患者进行了比较。由此得出的结论是，SMS 可能类似于之前描述的微缺失综合征，其中大多数特征涉及单个基因，但其他缺失基因可能会改变整体表型，例如 Williams 综合征（194050） 和 Angelman 综合征（105830） 。 RAI1 的单倍体不足可能与该综合征的行为、神经、耳鼻喉和颅面方面有关，但心脏和肾脏缺陷等更多可变特征可能是由于 17p11.2 区域其他基因的半合性所致。
卡明斯基等人（2011） 提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括 15,749 个细胞基因组阵列国际标准病例和 10,118 个已发表的对照，重点关注涉及 14 个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。在 16 例病例中发现 17p11.2 缺失，无对照，p 值为 0.00045，频率为 984 例中 1 例。
删除和重复的分子机制
陈等人（1997） 鉴定出 3 个低拷贝数重复的副本，位于 SMS 常见删除区域内及其侧翼。他们表明，这种重复（他们称之为 SMS-REP）代表了一个重复的基因簇。他们分离出相应的 cDNA 克隆，该克隆从 29 名不相关的 SMS 患者中识别出一个新的连接片段，并从一名 17p11.2 重复的患者中识别出一个不同大小的连接片段。他们的结果表明，侧翼重复基因簇的同源重组是这种常见微缺失综合征的机制。
已知人类基因组不同区域的重复序列之间的重组会引起与许多遗传性疾病相关的 DNA 重排（Lupski，1998）。也许最广泛表征的易于重排的基因组区域是 17p12，它与周围神经病、易受压力性麻痹的遗传性神经病（HNPP；162500） 和 CMT1A 相关。 24 kb 侧翼重复序列之间的同源重组（称为 CMT1A-REP）会导致与 HNPP 相关的 1.5 Mb 缺失，而相互重复产物则与 CMT1A 相关。就 Smith-Magenis 综合征而言，超过 90% 的患者在 17p11.2 中携带相同遗传标记的缺失，定义了常见缺失（Potocki 等，2000）。
肖等人（2002）使用直接位于 SMS 常见缺失断点两侧的微卫星标记分析了 14 个 SMS 患者家族和 6 个具有相同区域重复的患者家族的单倍型。数据表明，染色体 17p11.2 的缺失及其相互重复是由非等位同源重组（NAHR） 介导的不等减数分裂交叉引起的，非等位同源重组（NAHR） 通过近端和远端 SMS 重复之间的染色体间和染色体内交换事件发生。似乎不存在与常见短信删除和相互重复相关的父母来源偏见。
毕等人（2003） 报道了与常见 SMS 删除和相互重复相关的重组热点 dup（17）（p11.2p11.2），证明了交叉事件的相互性，正如 HNPP 和 CMT1A 所证明的那样。
肖等人（2004） 报道了 2 个大的低拷贝重复序列（LCR） 内的额外重组热点，它们作为非等位基因同源重组的替代底物，导致 17p11.2 的大量（约 5 Mb）删除，其中包括 SMS 区域。
刘等人（2011） 汇集了 2 个患有相互基因组疾病、缺失相关 SMS 和重复相关 Potocki-Lupski 综合征的患者队列（610883）。通过评估这两个队列的全部重排类型，Liu 等人（2011） 发现复杂重排（具有超过 1 个断点的重排）在拷贝数增加（17.7%） 中比在拷贝数丢失（2.3%） 中更为普遍，这一观察结果支持了复制机制在复杂重排中的作用形成。有趣的是，对于非等位同源重组介导的反复重排，Liu 等人（2011） 表明交叉频率与侧翼低拷贝重复序列（LCR） 长度呈正相关，并与 LCR 间距离呈负相关。为了解释这一点，他们提出异位染色体突触的概率随着LCR长度的增加而增加，并且异位突触是异位交换的必要先兆。
Adams 等人发现，一名 11 岁女孩的父母均为非近亲德系犹太血统，她的体征和症状与史密斯-马吉尼斯综合征一致（2014） 分析了 RAI1 基因并鉴定了从头无义突变（W758X） 的杂合性，他们指出该突变此前已由 Vilboux 等人在 SMS 中报道过（2011）。此外，患者和她的妹妹都经历过多次与疾病或禁食相关的低血糖和乳酸性酸中毒（PCKDC；261680），被发现 PCK1 基因错义突变纯合（I45T；614168.0001）。在妹妹中也检测到 GRIN2B 基因（138252） 中的从头错义突变（E413G） 杂合性，她表现出与她姐姐不同的严重神经系统和发育问题（MRD6; 613970）。亚当斯等人（2014） 的结论是，这个家族证明了复杂的医学疾病可以代表多种疾病的同时发生。
▼ 基因型/表型相关性
纳塔奇等人（2000） 报道了一名 22 岁女性 17 号染色体短臂缺失，她同时出现 Smith-Magenis 综合征和 Joubert 综合征的临床表现（JBTS; 213300）。面部异常、短指、严重智力低下和自残行为均归因于 SMS，而小脑蚓部发育不全、张力减退、步态共济失调、发育迟缓和呼吸模式异常则提示 JBTS。通过荧光原位杂交分析，使用 YAC 定位到 17p11.2 区域，以及通过新程序生成的基因座特异性探针，他们确定缺失包含 4 Mb 间隔。这种缺失与 SMS 中常见的端粒边界缺失不同，并且比通常观察到的更远。该患者中 JBTS 表型的存在以及异常 SMS 缺失的检测表明 JBTS 基因紧邻 SMS 基因座的存在。尽管在某些家族中，Joubert 综合征与 9q34.3 相关，但在其他家族中尚未证明与该区域存在关联。
吉里拉詹等人（2005） 报道了 4 名个体的 SMS 是由 RAI1 基因突变引起的。作者指出，这些患者的临床特征与 17q11.2 缺失患者的临床特征不同，普遍不存在身材矮小和内脏异常。所有 4 名患者均出现发育迟缓、运动和认知技能下降、颅面和行为异常以及睡眠障碍。 1 名个体出现癫痫发作，此前认为与 RAI1 突变无关。一名携带 S1808N 突变的患者（607642.0004） 在儿童早期的主要特征是新生儿黄疸、睡眠障碍以及运动和认知里程碑轻度延迟。他患有高度近视、声音大而嘶哑、步态蹒跚、扁平足、皮肤干燥。异常行为包括睡眠障碍（婴儿时期嗜睡、频繁早醒以及白天小睡）、躁郁症发作、撞头、发脾气以及攻击性和侵入性行为。他还因过度抓破皮肤而留下了很深的疤痕。 14 岁时，他的发育年龄相当于 9 岁儿童，智商为 89。一个 1 bp 缺失的男孩（607642.0006） 患有严重的睡眠障碍、撞头，偶尔还会自残。他毁坏了他的玩具和卧室里的家具。他 9.5 岁时的智力评估结果为：满量程智商为 73，语言智商为 85，表现智商为 65。颅面特征包括短头畸形、中面部发育不全、上唇凹陷和宽阔的方脸。他的声音也有些沙哑。一名 19 岁女性，有 19 bp 缺失（607642.0007），在新生儿时被发现有肌张力松弛、睑裂上斜和中面部发育不全的症状。初步诊断为唐氏综合症。 15岁时，她的发育年龄为8至10，智商为67。她的面部和行为特征被认为与短信相符。她步态蹒跚，声音响亮而沙哑，对疼痛的敏感性降低，手指和手较短。她还患有严重的睡眠障碍和皮肤抓伤。
埃德尔曼等人（2007） 回顾性分析了 105 例 SMS 患者的临床特征，其中 95 例（90.5%） 具有 17p11.2 缺失，10 例（9.5%） 具有 RAI1 突变。携带 RAI1 突变的患者更有可能表现出暴饮暴食、肥胖、多栓症、自我拥抱、肌肉痉挛和皮肤干燥。 17p11.2 缺失的人更有可能出现身材矮小、听力损失、耳部感染和心脏缺陷的情况。无论基因型如何，与男性患者相比，女性短信患者更容易出现近视、饮食问题、手脚冰冷以及沟通困难等问题。
吉里拉詹等人（2006） 报告了对 31 名分别携带 17p11.2 缺失或基因间突变的 SMS 患者进行的分子和基因型-表型分析，并通过 Fisher 精确检验比较了该疾病的 30 个特征。 31 个人中有 8 个人携带常见的 3.5 Mb 缺失，而 31 个人中有 10 个人携带较小的缺失，2 个人携带较大的缺失，1 个人携带非典型 17p11.2 缺失。 10 名非缺失患者携带 RAI1 杂合突变。缺失患者与 RAI1 突变患者的表型比较显示，30 个 SMS 特征中有 21 个是 RAI1 单倍体不足的结果，而心脏异常、言语和运动迟缓、肌张力低下、身材矮小和听力损失与 17p11.2 缺失相关而不是 RAI1 突变（P 小于 0.05）。此外，具有较小缺失的患者表现出与 RAI1 突变患者相似的特征。吉里拉詹等人（2006） 得出的结论是，虽然 RAI1 是导致 SMS 大部分特征的主要基因，但 17p11.2 内的其他基因也导致了该综合征的可变特征和总体严重程度。
正如所指出的，RAI1 基因的突变似乎是杂合 17p11.2 缺失的主要特征的原因。安德里厄等人（2007） 使用比较基因组杂交研究了 30 名 SMS 患者的 DNA。三名患者有大的缺失。 3 名患者中，有两人患有腭裂，而其他 SMS 患者均未发现这种情况。 SMS 中与腭裂相关的最小额外删除区域为 1.4 Mb，包含少于 16 个基因，位于 17p12-p11.2。基因表达芯片数据显示，泛素B前体基因（UBB；191339）在人类发育第四周和第五周的第一鳃弓中显着表达。总之，这些数据支持 UBB 作为孤立性腭裂的候选基因。
▼ 群体遗传学
Smith-Magenis 综合征的发生率约为 25,000 名新生儿中就有 1 名（Juyal 等，1996）。
▼ 动物模型
沃尔兹等人（2003） 通过工程重排携带同线性缺失 Df（11）17 或重复 Dp（11）17 的染色体，构建了 Smith-Magenis 综合征和 dup（17）（p11.2p11.2） 小鼠模型小鼠 11 号染色体上的区域。缺失杂合子的小鼠表现出颅面异常、癫痫发作、肥胖和男性特有的生育能力下降。重复杂合子小鼠体重不足，并且没有表现出颅面异常、癫痫发作或生育能力下降。沃尔兹等人（2003） 得出结论，表型差异是由于基因剂量效应造成的。沃尔兹等人（2004） 报道，缺失或重复杂合的雄性小鼠分别表现出活动减退或过度活跃。此外，雄性 Dup 突变小鼠（而非 Del 突变小鼠）的情境恐惧条件反射受损。昼夜节律研究揭示了 Del 突变小鼠的经期长度差异，但 Dup 突变小鼠没有。沃尔兹等人（2004） 的结论是，一些行为异常是基因剂量敏感的，而其他行为异常是携带缺失或重复的小鼠特有的，并且可以以性别优先的方式观察到。
严等人（2004） 构建了 3 个具有 590 kb 或 595 kb 缺失的小鼠系：Df（11）17-1、Df（11）17-2 和 Df（11）17-3。观察到颅面部异常和肥胖，但与 Df（11）17 小鼠相比，颅面部表型的外显率显着降低。作者提出 Rai1 基因的缺失可能是导致颅面畸形和肥胖的原因。
毕等人（2005） 在小鼠中产生了无效的 Rai1 等位基因。在 Rai1 +/- 小鼠中观察到肥胖和颅面异常，但与 Df（11）17-1 和 Df（11）17 小鼠相比，Rai1 +/- 小鼠中颅面异常的外显率进一步降低。大多数 Rai -/- 小鼠在原肠胚形成和器官形成过程中死亡，幸存者生长迟缓，并表现出颅面和中轴骨骼畸形。使用 Rai1 融合构建体，作者表明 Rai1 易位至细胞核并具有反式激活活性。毕等人（2005） 得出结论认为 Rai1 作为转录调节因子发挥作用，可能对胚胎和出生后发育很重要。
沃尔兹等人（2006） 产生了具有 Dp（11）17 等位基因和无效 Rai1 等位基因的复合杂合小鼠，从而产生正常的 Rai1 二体基因剂量。正常 Rai1 剂量挽救了杂合 Dp（11）17 小鼠中观察到的许多表型，包括体重正常化和行为部分正常化。尽管该区域其他 18 个左右基因的三体拷贝数发生了改变，但该表型得以挽救。沃尔兹等人（2006） 得出结论，Rai1 的重复导致 Dp（11）17 小鼠体重下降，并且 Rai1 是参与体重控制和复杂行为反应的剂量敏感基因。
严等人（2007） 生成了小鼠模型品系 Df（11）17-4，缺失 1 Mb，大小介于 Df（11）17 小鼠 2 Mb 缺失和 Df（11 590 kb 缺失） 之间）17-1只小鼠。值得注意的是，其颅面异常在混合遗传背景下的外显率介于前两个模型之间。他们进一步分析了纯 C57BL/6 背景上的缺失突变和 Rai1 -/+ 等位基因，以控制非连锁修饰基因座。与混合背景相比，所有菌株的颅面异常外显率均显着增加。 Df（11）17 和 Df（11）17-1 缺失的小鼠具有相似的颅面表型外显率，表明外显率受缺失大小的影响可能较小，而 Rai1 -/+ 小鼠的外显率明显低于的缺失菌株。严等人（2007） 假设存在于 Rai1 周围 590 kb 基因组间隔内的潜在反式调控序列或基因是影响颅面外显率的主要修饰遗传元件。此外，他们还证实了遗传背景和不同缺失大小对表型的影响。史密斯-马吉尼斯综合征小鼠模型中一种表型外显率的复杂控制为阐明外显率的分子机制提供了工具，并清楚地表明由染色体缺失引起的无效等位基因可能具有与由基因失活引起的表型后果不同的表型后果。
