色素性视网膜炎 46； RP46

色素性视网膜炎，常染色体隐性遗传，IDH3B 相关

有证据表明色素性视网膜炎 46（RP46） 是由染色体 20p13 上异柠檬酸脱氢酶 3B 基因（IDH3B; 604526） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

视网膜色素变性 46（RP46） 的特点是夜盲症、周边视力丧失和视力下降。眼底镜检查结果是 RP 的典型表现，包括苍白视盘、视网膜血管变细和视网膜内色素沉积。视网膜电图显示视杆细胞和视锥细胞感光功能显着丧失（Hartong et al., 2008）。

有关色素性视网膜炎遗传异质性的讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

哈通等人（2008） 提供了 2 名常染色体隐性遗传 IDH3B 相关视网膜色素变性患者的眼科检查结果。在隐性或单纯性视网膜色素变性患者筛查中发现的指示病例（患者 003-053）和另一个个体（003-178）分别在 47 岁和 38 岁时接受评估。两人的视力均低于正常，视野同心收缩，典型的色素性视网膜炎眼底（视神经盘苍白，小动脉变细，视网膜内色素沉积），暗适应受损，视网膜电图振幅降低，表明视杆细胞和视锥细胞感光功能严重丧失。 003-053 号患者还表现出早期后囊下白内障，而 003-178 号患者的晶状体是透明的。他们没有报告其他相关的健康问题，特别是没有通常与线粒体功能障碍相关的问题，例如肌肉力量下降、心律失常或运动耐力下降。

曾特诺等人（2020） 报道了一名患有 IDHB3 相关 RP 的墨西哥患者，该患者还患有早发性囊下白内障。注意到 Hartong 等人报告的 1 名患者存在早期囊下白内障（2008），Zenteno 等人（2020） 表明白内障可能是 IDHB3 相关视网膜营养不良患者的另一个发现。

▼ 遗传

Hartong 等人报道的 RP46 在家庭中的遗传模式（2008）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hartong 等人在 13 名隐性 RP 的先证者中，5 或 6 个隐性 RP 相关基因突变呈阴性（2008） 分析了淋巴母细胞 mRNA 中表达缺失或表达水平极低的基因，这些基因可能是由 2 个等位基因致病突变引起的。作者在 1 名先证者（来自家族 6897 的患者 003-053）及其已故患病兄弟中鉴定出 IDH3B 基因（604526.0001） 的移码突变纯合性。对 261 名隐性视网膜色素变性患者和 285 名单纯性色素性视网膜炎患者的 IDH3B 基因进行测序，发现 1 名女性（来自 E067 家族的患者 003-178）为错义突变纯合子（L98P；604526.0002）。两个家庭中未受影响的表亲父母均未报告突变状态，但未受影响的同胞要么是野生型，要么是各自变异的杂合子，这两种情况在 95 个无 RP 的对照中均未发现。

Zenteno 等人通过对 143 名患有各种形式的视网膜营养不良（RD） 的无关墨西哥患者中的 199 个视网膜营养不良（RD） 相关基因进行下一代靶向测序（2020） 鉴定了 1 名 RP 先证者（患者 3868），其 IDH3B 基因错义突变纯合（G286E；604526.0003）。

▼ 发病机制

哈通等人（2008） 发现 IDH3B 相关 RP 患者的 NADP-IDH（IDH2; 147650） 活性和 Km 正常，NADP-IDH 是一种与 NAD-IDH 催化相同反应的酶。作者提出，在具有纯合 IDH3B 突变的个体中，NADP-IDH 与存在于线粒体内膜中的烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT；607878）一起，足以替代除视网膜以外的所有组织中 NAD-IDH 的功能缺陷。他们指出，对于 NAD-IDH 大幅降低的人类生存能力的另一种解释是，NADP-IDH 实际上可能是所有组织中柠檬酸循环中异柠檬酸到 α-酮戊二酸反应的主要催化剂，而 NAD- IDH 作为辅助酶，增强或调节反应，视网膜对这种辅助活性的丧失特别敏感。