RAS 相关 C3 肉毒毒素底物 1； RAC1

RHO 家族，小 GTP 结合蛋白 RAC1
CED10，线虫，同系物

HGNC 批准的基因符号：RAC1

细胞遗传学位置：7p22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:6,374,527-6,403,967（来自 NCBI）

▼ 说明

RAC1基因编码参与细胞骨架调节的RHO GTP酶，其在多种细胞功能中发挥作用，包括吞噬作用、间充质样迁移、神经元极化、轴突生长和多种细胞类型的分化。 RAC1 还参与细胞生长和细胞周期调节（Reijnders 等人，2017 年总结）。

▼ 基因家族

小 GTP 结合蛋白 RAS 超家族的成员（参见 190020）似乎可以调节多种细胞事件，包括细胞生长的控制、细胞骨架重组和蛋白激酶的激活。

▼ 克隆与表达

迪兹伯里等人（1989）鉴定了 2 个人类 cDNA，被他们称为 RAC1 和 RAC2（602049），它们与人类 RHOS 和 RAS 具有 92% 的相同性，并且分别具有 58% 和 26 至 30% 的氨基酸同一性。这 2 个基因编码 C 端共有序列（CXXX-COOH），将 RAS 定位于内质膜；以及残基 gly12 和 ala59，在这些位点突变可引发向 RAS 的转化潜力。作者在大脑和肝脏组织以及分化为中性粒细胞样形态的 HL-60 细胞中检测到 RAC1 mRNA。 Didsbury 等人使用转染实验（1989）表明 RAC1 和 RAC2 是肉毒杆菌毒素 C3 成分 ADP-核糖基化的底物。德里瓦斯等人（1990）克隆了 4 个 RAS 样序列，其中 1 个 TC25 似乎与 RAC1 相同。另请参见 RAC3（602050）。

马托斯等人（2000）从基因组 DNA 中分离出 RAC1 基因。 Northern 印迹分析表明，1.2-和 2.5-kb 转录本在所有 12 个研究组织中都有表达，其中在心脏、胎盘和肾脏中表达最强。 2个转录本以组织特异性比例表达，并发现了多个聚腺苷酸化位点。通过 RT-PCR，Matos 等人（2000）在 RAC1 编码区内发现了选择性剪接；第二个基因产物具有额外的 57 个核苷酸，对应于 RAC1B，这是 Jordan 等人先前描述的剪接变体（1999）。马托斯等人（2000）表明RAC1B是一种组成型活性突变体，可诱导成纤维细胞中片状伪足的形成。

▼ 基因结构

马托斯等人（2000）证明 RAC1 基因长 29 kb，包含 7 个外显子。 RAC1启动子缺少TATA框和CCAAT框，在转录起始位点周围包含一个CpG岛，并且富含GC，所有这些都是看家基因的特征。

▼ 测绘

Matos 等人通过 FISH 并包含在映射克隆中（2000）将 RAC1 基因对应到 PMS2 附近的 7p22（600259）。他们还在 Xq26.2-q27.2 处发现了经过处理的 RAC1 假基因。

▼ 基因功能

Manser 等人通过筛选大鼠脑细胞质中与 Rho（RHOA; 165390）亚家族的 Ras（HRAS; 190020）相关 GTPases 或 p21 蛋白相互作用的蛋白质（1994）鉴定了 3 种蛋白质，称为 PAK（参见 PAK1；602590），它们与人类 CDC42 和 RAC1 的 GTP 结合形式相互作用，但与 RHOA 不相互作用。

为了确定介导 RAC 诱导活动的效应器途径，Joneson 等人（1996）分离出突变 RAC 蛋白，该蛋白可以在酵母 2 杂交系统中区分 RAC 靶标 PAK 和 POR1（601638）。 PAK 蛋白是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，通过与 RAC1 相互作用而被激活（Manser 等，1994）。 POR1 与 RAC1 相互作用，似乎在 RAC 诱导的膜波纹中发挥作用，这显然是由肌节蛋白聚合引起的（Van Aelst 等人，1996）。琼斯等人（1996）报道，激活的人 RAC 蛋白的 1 个突变体在与 PAK3（300142）的结合方面存在缺陷，并且无法刺激 PAK 和 JNK（参见 601158）活性。该突变体确实与 POR1 结合，并诱导膜破裂和转化。第二种 RAC 突变体结合 PAK 但不结合 POR1，诱导 JNK 激活，但在诱导膜褶皱和转化方面存在缺陷。作者得出结论，RAC 对 JNK 级联以及肌节蛋白聚合和细胞增殖的影响是由在 RAC 本身水平上不同的不同效应器功能介导的。没有分离出 RAC 突变体来分离 RAC 诱导细胞膜褶皱和刺激细胞增殖的能力。这些结果导致琼斯等人（1996）得出结论，RAC 介导的导致肌节蛋白聚合和增殖的途径是相互依赖的。

RAC1 似乎在质膜肌节蛋白丝的调节中发挥作用，导致板状伪足和褶边的产生，吞噬细胞和非吞噬细胞中活性氧的产生，以及应激激活蛋白激酶家族（JNKs/ SAPK）。摩尔等人（1997）在大鼠成纤维细胞中短暂表达 RAC1 的显性失活形式，并发现它导致细胞生长停滞。细胞周期分析表明表达转基因的细胞在G2/M期积累。结果表明 RAC1 是细胞增殖所必需的，并首次在哺乳动物细胞中证明了小 GTP 结合蛋白在 G2/M 转变中的作用。

整合素介导的细胞形状重组导致细胞表型改变。赫拉德曼等人（1998）发现，可溶性抗体与 α-5（135620）/β-1（135630）整合素结合引发肌节蛋白细胞骨架的破坏，导致兔滑膜成纤维细胞中胶原酶 1 基因（120355）的表达增加。整合素下游的 RAC1 的激活对于这一过程是必要的，并且激活的 RAC1 的表达足以增加胶原酶-1 的表达。 RAC1 激活产生活性氧，这对于核因子 kappa-B（164011）依赖性白细胞介素 1-α（147760）转录调节至关重要，白细胞介素 1-α（147760）以自分泌方式诱导胶原酶 1 基因表达。细胞外基质的重塑以及随之而来的整合素介导的粘附和细胞结构的改变对于发育、伤口愈合、炎症和恶性疾病至关重要。赫拉德曼等人（1998）指出，RAC1 的激活可能会导致基因调控的改变以及细胞形态发生、迁移和侵袭的改变。

信号转导子和转录激活子（STAT）转录因子在酪氨酸上磷酸化，并在用生长因子或细胞因子刺激细胞后转移到细胞核。西蒙等人（2000）表明 RAC1 鸟苷三磷酸酶可以结合并调节 STAT3（102582）活性。显性失活的 RAC1 通过生长因子抑制 STAT3 激活，而激活的 RAC1 则刺激 STAT3 酪氨酸和丝氨酸残基的磷酸化。此外，在哺乳动物细胞中，激活的 RAC1 与 STAT3 形成复合物。酵母 2 杂交分析表明 STAT3 直接与活性而非非活性的 RAC1 结合，并且相互作用通过效应器结构域发生。西蒙等人（2000）得出结论，RAC1 可能作为将 STAT3 靶向酪氨酸激酶信号复合物的替代机制。

表皮生长因子受体（EGFR；131550）信号传导涉及 Rho 家族的小 GTP 酶，EGFR 转移涉及 Rab 家族的小 GTP 酶。兰泽蒂等人（2000）报道 EPS8（600206）蛋白连接这些信号通路。 EPS8 是 EGFR 的底物，通过衔接蛋白 E3B1（SSH3BP1；603050）与 SOS1（182530）形成复合物，从而介导 RAC 的激活。 EPS8 通过其 SH3 结构域与 RNTRE（605405）相互作用。兰泽蒂等人（2000）表明 RNTRE 是一种 RAB5（179512） GTPase 激活蛋白，其活性受 EGFR 调节。通过与 EPS8 形成复合物，RNTRE 作用于 RAB5 并抑制 EGFR 的内化。此外，RNTRE 使 EPS8 脱离其 RAC 激活功能，导致 RAC 信号减弱。因此，根据其与 E3B1 或 RNTRE 的关联状态，EPS8 参与通过 RAC 的 EGFR 信号传导和通过 RAB5 的 EGFR 转移。

神经 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白（N-WASP; 605056）通过 ARP2/3 复合体刺激肌节蛋白快速聚合，在多种细胞内事件中发挥作用，包括丝足形成、囊泡转移和病毒运动。 N-WASP 受 CDC42（116952）的直接结合调节，CDC42（116952）暴露 N-WASP 中激活 ARP2/3 复合体的结构域。 WASP 相关蛋白 WAVE/SCAR（参见 605875）在 RAC 诱导的膜波纹中发挥作用；然而，RAC 并不直接与 WAVE 绑定，这就提出了 RAC 如何监管 WAVE 的问题。三木等人（2000）证明 IRSP53（605475），一种功能未知的胰岛素受体底物，是“缺失的一环”。 RAC 和 WAVE2 之间。激活的RAC与IRSP53的N端结合，IRSP53的C端SH3结构域与WAVE2结合形成三分子复合物。根据异位表达的研究，Miki 等人（2000）发现 IRSP53 对于 RAC 诱导膜波纹至关重要，可能是因为它招募了 WAVE2，而 WAVE2 刺激了 ARP2/3 复合物介导的肌节蛋白聚合。

视紫红质（RHO; 180380）对于光感受器形态发生至关重要；缺乏视紫红质的光感受器在人类、小鼠和果蝇中会退化。 Chang 和 Ready（2000）报道，显性活性果蝇 Rho 鸟苷三磷酸酶 Rac1 的转基因表达挽救了视紫红质无效突变体中的光感受器形态发生。显性失活 Rac1 的表达导致与视紫红质无效突变体相似的表型。 Rac1 定位于感光皮质肌节蛋白细胞骨架的特化中，该骨架在视紫红质无效突变体中丢失。因此，视紫红质似乎通过 RAC1 组织肌节蛋白细胞骨架，为光感受器形态发生提供必要的结构支持。

Hernandez-Deviez 等人研究培养中的大鼠海马神经元（2002）确定树突乔木发育受到 ARNO（602488）、ARF6（600464）和 RAC1 复杂相互作用的调节。 ARNO 和 ARF6 的激活导致通过 RAC1 发出信号，抑制树突分支。

伊登等人（2002）报道了 RAC1 和接头蛋白 NCK（600508）通过 WAVE1（605035）激活肌节蛋白成核的机制。 WAVE1 存在于异四聚体复合物中，其中包括人 PIR121（606323）、NAP125（NCKAP1；604891）和 HSPC300（611183）的直系同源物。重组 WAVE1 具有组成型活性，而 WAVE1 复合物则无活性。伊登等人（2002）提出 Rac1 和 Nck 导致 WAVE1 复合物解离，从而释放活性 WAVE1-HSPC300 并导致肌节蛋白成核。伊登等人（2002）还确定 ABI2（606442）与 WAVE1 相互作用，并且在 WAVE1 复合物解离后似乎仍与 NAP125-PIR121 亚复合物相关。

辛等人（2002）使用非洲爪蟾蝌蚪视顶盖细胞的体内延时成像来证明光刺激驱动的视觉活动增强可促进树突乔木的生长。刺激诱导的树突乔木生长需要谷氨酸受体（参见 138249）介导的突触传递，降低 RhoA（165390）活性，并增加 RAC 和 CDC42（116952）活性。辛等人（2002）得出的结论是，他们的结果描绘了 Rho GTPases 在体内视觉刺激驱动的结构可塑性中的作用。

Katoh 和 Negishi（2003）证明，RHO G（179505）以 GTP 依赖性方式直接与 ELMO2（606421）相互作用，并与 DOCK180（601403）形成三元复合物以诱导 RAC1 激活。 RHO G-ELMO2-DOCK180 通路是 RAC1 激活和整合素介导的细胞扩散以及神经生长因子诱导的神经突生长所必需的。 Katoh和Negishi（2003）得出结论，RHO G通过ELMO和DOCK180激活RAC1来控制细胞形态。

RAC 通过 PAK 激活磷酸化 merlin（NF2；607379）（Xiao 等人，2002；Kissil 等人，2002）。 Kaempchen 等人（2003）假设 merlin 缺陷可能导致 RAC 及其依赖性信号通路的激活，特别是促肿瘤 JNK（601158）通路。作者记录了原代人神经鞘瘤细胞中 RAC1 的激活增强，发现 RAC 及其效应器 PAK1（602590）在它们共定位的膜上，并描述了这些细胞核中磷酸化 JNK 水平的增加。作者得出结论，merlin 调节 RAC 激活，并表明这可能对人类神经鞘瘤细胞去分化很重要。

在人冠状动脉血管平滑肌细胞中，UPA（PLAU; 191840）通过含有 TYK2（176941）和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K; 参见 601232）的 UPA 受体（UPAR 或 PLAUR; 173391）信号复合物刺激细胞迁移。基安等人（2003）表明 TYK2 和 PI3K 与 RHOA 和 RAC1 的活性 GTP 结合形式（但不是 CDC42）的关联以及肌球蛋白轻链的磷酸化（参见 160781）是 UPA/UPAR 定向迁移所需的下游事件。

福谢尔等人（2003）证明了 OCRL1（300535）的 RhoGAP 结构域（Lowe 眼脑肾综合征（309000）中的磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸-5-磷酸酶突变体）与 Rho GTPase Rac 的相互作用。体外激活与 OCRL1 RhoGAP 结构域相关的 Rac GTPase，并与内源性 OCRL1 共免疫沉淀。 OCRL1 RhoGAP 在体外与 GDP 结合的 Rac 表现出显着的相互作用。免疫荧光研究和高尔基体扰动测定表明，一部分内源性 Rac 与 OCRL1 和 γ-适应素（603533）在反高尔基体网络中共定位。作者得出结论，OCRL1 是一种双功能蛋白，除了具有 PIP2 5-磷酸酶活性外，还与 Rac GTPase 结合。

Uhlik 等人通过对小鼠 T 细胞 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析（2003）表明小鼠 Osm 的 C 端片段（CCM2; 607929）与 Mekk3（MAP3K3; 602539）相互作用，Mekk3 是一种 p38（MAPK14; 600289）激活剂，可响应山梨醇诱导的高渗条件。 Mekk3 和 Osm 共定位于共转染细胞的细胞质区室中，并且响应山梨醇处理，Mekk3-Osm 复合物被招募到含有 Rac1 和细胞骨架肌节蛋白的膜皱褶处。蛋白质相互作用测定表明，Osm 直接与 Mekk3 底物 Mkk3（MAP2K3；602315）、肌节蛋白以及负载 GDP 和 GTP 的 Rac1 相互作用。乌利克等人（2003）得出结论，RAC1-OSM-MEKK3-MKK3 复合物是调节 p38 活性以响应渗透压休克所必需的。

Nakaya 等人通过将基因电穿孔到鸡成体前间充质细胞中（2004）证明Cdc42和Rac1在间充质-上皮转化中发挥不同的作用。不同水平的 Cdc42 似乎影响上皮状态和间质状态之间的二元决定。适当的 Rac1 水平对于体细胞上皮化也是必要的，因为具有激活或抑制的 Rac1 的细胞无法进行正确的上皮化。

通过酵母 2-杂交分析和体外结合测定，Malecz 等人（2000）表明人 SYNJ2（609410） C 末端的 56 个氨基酸结构域与 RAC1 相互作用。组成型活性 RAC1 的表达导致 SYNJ2 从细胞质易位到质膜。激活的 RAC1 和膜靶向版本的 SYNJ2 均抑制 EGFR 和转铁蛋白受体（TFRC; 190010）的内吞作用，这一过程依赖于多磷酸肌醇。

庄等人（2004）发现，在 2 种人胶质母细胞瘤细胞系中，小干扰 RNA 介导的 RAC1 或 SYNJ2 缺失抑制了细胞通过 3 维凝胶和大鼠脑切片的迁移，并且抑制了细胞在胶质瘤来源的细胞外基质上的迁移。 RAC1 或 SYNJ2 的消耗抑制了板状伪足和侵袭伪足的形成，这是参与细胞外基质降解的特殊膜结构。庄等人（2004）得出结论，SYNJ2 和 RAC1 通过调节侵袭伪足和片状伪足的形成来促进细胞侵袭和迁移。

RAC1 刺激细胞外围的肌节蛋白重塑，导致板状伪足的形成。史蒂芬等人（2004）发现 Sra1（CYFIP1; 606322）和 Nap1（NCKAP1）在静息小鼠黑色素瘤细胞中或在 Rac1 激活后与 Wave2 和 Abi1（SSH3BP1）相互作用。显微注射组成型活性 RAC1 导致 Sra1、Nap1、Wave2 和 Abi1 易位至膜突起的尖端。此外，在人或小鼠细胞中通过RNA干扰去除SRA1或NAP1可以消除RAC1依赖性板状伪足的形成。显微注射活性 RAC1 未能恢复缺乏 SRA1 或 NAP1 的细胞中的板状伪足突出。史蒂芬等人（2004）得出结论，SRA1 和 NAP1 是包含 WAVE2 和 ABI1 的复合物的重要组成部分，该复合物将 RAC1 连接到定点肌节蛋白组装。

拉斯基等人（2005）发现小鼠乳腺上皮细胞暴露于 MMP3（185250）会诱导 RAC1 选择性剪接形式的表达，从而导致细胞活性氧的增加。活性氧刺激转录因子 Snail（参见 604238）的表达和上皮-间质转化，并引起 DNA 氧化损伤和基因组不稳定。拉斯基等人（2005）得出的结论是，这些发现确定了乳腺肿瘤微环境的一个组成部分改变培养物中的细胞结构和体内组织结构的途径，从而导致恶性转化。

金钦等人（2005）表明，在线虫中，CED1（参见 107770）、CED6（参见 608165）和 CED7（参见 601615）是凋亡细胞尸体周围肌节蛋白重组所必需的，并且 CED1 和 CED6 彼此共定位并与死细胞周围的肌节蛋白。此外，Kinchen 等人（2005）发现 CED10（Rac） GTPase 在这些蛋白质的遗传下游发挥作用，介导尸体清除，在功能上连接 2 条吞噬途径，并将 CED1、CED6 和 CED7 信号模块识别为 Rac 激活的上游调节因子。

杨等人（2006）设计了基因编码探针来评估完整细胞的表面电位。这些探针揭示了吞噬过程中巨噬细胞质膜内表面变化的显着、局部变化。磷酸肌醇的水解和磷脂酰丝氨酸的置换导致了吞噬体杯表面电位的变化。通过静电相互作用靶向膜的信号分子（如 KRAS（190070）、RAC1 和 c-SRC（190090））迅速从膜子域中释放，其中表面电荷在吞噬过程中因脂质重塑而改变。

Halet 和 Carroll（2007）使用与 Rac-GTP 结合的荧光探针发现，Rac-GTP 在小鼠卵母细胞减数分裂纺锤体上方的皮层中发生极化。 Rac 激活的极化发生在纺锤体迁移过程中，并因染色质接近皮质而得到促进。卵母细胞成熟过程中 Rac 的抑制导致前中期 I 和纺锤体伸长的永久性阻断。在中期 II 停滞的卵母细胞中，Rac 抑制导致纺锤体与皮质分离，并阻止激活后极体发射。 Halet 和 Carroll（2007）得出结论，RAC-GTP 通过调节纺锤体稳定性和锚定皮质在卵母细胞减数分裂中发挥重要作用。

郭等人使用人类和其他哺乳动物细胞（2007）表明 RAC 使用 PAK 直接激活跨膜鸟苷酸环化酶（例如 GUCY2E；601138），导致细胞 cGMP 水平增加。该 RAC-cGMP 信号通路参与血小板衍生生长因子（PDGF；参见 173430）诱导的成纤维细胞迁移和片状伪足形成。

哈拉兹等人（2008）证明 SOD1（147450）通过结合 RAC1 并抑制 RAC1 GTPase 活性，直接调节细胞 NOX2（300481）活性氧的产生。 RAC1 的氧化以可逆的方式解偶联 SOD1 结合，这表明了氧化还原传感的模型。

帕克等人（2007）确定脑特异性血管生成抑制剂-1（BAI1; 602682）是 ELMO（606420）上游的受体，并且是可以与凋亡细胞上的磷脂酰丝氨酸结合的受体。 BAI1 是一种 7 次跨膜蛋白，属于粘附型 G 蛋白偶联受体家族，具有扩展的细胞外区域。帕克等人（2007）表明，BAI1 在凋亡细胞的识别和随后的内化中充当吞噬受体。 Park 等人通过多方面的调查（2007）发现了磷脂酰丝氨酸，这是一种关键的“吃我”的成分。作为 BAI1 的配体，信号暴露在凋亡细胞上。 1 型血小板反应蛋白（188060）在 BAI1 的胞外区域内重复，介导与磷脂酰丝氨酸的直接结合。与细胞内信号传导一样，BAI1 与 ELMO 和 Dock180（601403）形成三聚体复合物，功能研究表明 BAI1 与 ELMO/Dock180/Rac 配合，促进凋亡细胞的最大吞噬。最后，帕克等人（2007）发现 BAI1 表达减少或干扰 BAI1 功能可抑制离体和体内凋亡靶点的吞噬。因此，帕克等人（2007）得出结论，BAI1是一种磷脂酰丝氨酸识别受体，可以直接募集Rac-GEF复合物来介导凋亡细胞的摄取。

柴田等人（2008）表明，在转染人构建体的 HEK293 细胞中，组成型活性 RAC1 突变体增强了醛固酮诱导的盐皮质激素受体（NR3C2；600983）核积累和转录活性。在培养的大鼠足细胞中，激活的 RAC1 通过 PAK（参见 602590）磷酸化促进盐皮质激素受体核积累。柴田等人（2008）发现缺乏 Rho GDP 解离抑制剂-α（ARHGDIA; 601925）的小鼠会出现以大量蛋白尿和足细胞损伤为特征的进行性肾病。这些肾脏变化与肾脏中 Rac1 和盐皮质激素受体信号传导的增加有关，但不改变全身醛固酮状态。使用 Rac 特异性小分子抑制剂进行药物干预可减少盐皮质激素受体过度活跃和肾损伤。此外，盐皮质激素受体阻断可抑制 Arhgdia -/- 小鼠的蛋白尿和组织学变化。柴田等人（2008）得出结论，RAC1 调节盐皮质激素受体活性，并且 RAC1-盐皮质激素受体途径的激活在肾损伤的发病机制中起主要作用。

马哈切克等人（2009）通过同时观察 2 个 GTPase 生物传感器并使用“计算多重”技术检查了小鼠胚胎成纤维细胞中的 GTPase 协调。能够定义在单独实验中可视化的多种蛋白质活性之间的关系的方法。他们发现，RhoA（165390）在细胞边缘与边缘前进同步激活，而 Cdc42（116952）和 Rac1 在边缘后 2 微米处激活，延迟 40 秒。这表明 Rac1 和 RhoA 通过空间分离和精确计时来对抗地发挥作用，并且 RhoA 在突出的初始事件中发挥作用，而 Rac1 和 Cdc42 激活与新扩展的突出的强化和稳定有关的通路。

吴等人（2009）开发了一种生产 Rac1 基因编码光激活衍生物的方法，Rac1 是调节后生动物细胞肌节蛋白细胞骨架动力学的关键 GTP 酶。 Rac1 突变体与趋光素的光反应性 LOV（光氧电压）结构域融合，在空间上阻断 Rac1 相互作用，直到辐射解开连接 LOV 和 Rac1 的螺旋。光激活 Rac1（PA-Rac1）可以使用 458 或 473 nm 光可逆地重复激活，以产生精确定位的细胞突起和褶皱。局部Rac激活或失活足以产生细胞运动并控制细胞运动的方向。肌球蛋白参与 Rac 对方向性的控制，但不参与 Rac 诱导的突出，而 PAK 是 Rac 诱导的突出所必需的。 PA-Rac1 用于阐明 Rac 对 RhoA 对细胞运动的调节。 Rac 和 Rho 以秒级和亚微米级的精度协调细胞骨架行为。 Rac 可抑制小鼠胚胎成纤维细胞中的 RhoA，并在突起和褶边处调节抑制作用。 PA-Rac 晶体结构和建模揭示了 LOV-Rac 相互作用，这将有助于将这种光激活方法扩展到其他蛋白质。

朱卡德拉等人（2013）表明，气道上皮细胞有效地吞噬凋亡上皮细胞并分泌抗炎细胞因子，这依赖于小 GTPase RAC1 的细胞内信号传导。小鼠模型中气道上皮细胞中 Rac1 表达的诱导缺失导致上皮细胞吞噬缺陷和抗炎细胞因子产生异常。用房尘螨提取物或卵清蛋白作为过敏原对这些小鼠进行鼻内引发和攻击，导致炎症加剧、Th2 细胞因子增加和气道高反应性，支气管灌洗液中 Il10（124092）减少。 Rac1 缺陷的上皮细胞在遇到过敏原或凋亡细胞时产生更高的 Il33（608678），并且核细胞样细胞数量增加。给予外源性IL10“拯救” Rac1 缺陷小鼠的气道炎症表型，Il33 减少。总的来说，这些遗传和功能研究表明气道上皮细胞依赖于 RAC1 的吞噬以及建立抗炎环境的作用，并且气道细胞清除的缺陷可能导致对常见过敏原的炎症反应。

基斯特拉等人（2013）证明 NOD1（605980）通过监测小 Rho GTPases 的激活状态来感知胞质微生物产物。通过细菌递送或 SopE（肠道病原体沙门氏菌的毒力因子）的异位表达激活 RAC1 和 CDC42（116952），触发 NOD1 信号通路，随后由 RIP2（603455）介导诱导 NF-kappa-B（参见 164011）依赖性炎症反应。同样，肽聚糖激活 NOD1 信号通路需要 RAC1 活性。此外，Keestra 等人（2013）表明 RAC1、CDC42 和 RHOA（165390）的组成型活性形式激活 NOD1 信号通路。

孙等人（2016）发现小鼠脂肪细胞和大鼠骨骼肌细胞中 Elmo2 的过度表达增强了胰岛素依赖性 Glut4（SLC2A4; 138190）膜易位。相反，Elmo2 的敲除抑制了 Glut4 易位。在大鼠骨骼肌细胞中，Elmo2 是胰岛素诱导的 Rac1 GTP 负载和 Akt（AKT1；164730）膜关联所必需的，但不是 Akt 激活所必需的。孙等人（2016）得出结论，ELMO2 通过调节 RAC1 活性和 AKT 膜区室化来调节胰岛素依赖性 GLUT4 膜易位。

赫德里克等人（2016）描述了小鼠树突棘结构性长期增强的 3 分子模型，表明 Rac1、RhoA 和 Cdc42 的局部同步激活是结构性长期增强的因果信号。该模型假设，棘中完全的三方信号重叠赋予了结构长期增强作用，但部分重叠则为棘的结构可塑性奠定了基础。 Hedrick 等人通过监测这些 GTPase 在结构长时程增强过程中的时空激活模式（2016）发现这种时空信号互补同时解释了可塑性的 3 个整体特征：BDNF 促进可塑性，其突触后源激活 Cdc42 和 Rac1，但不激活 RhoA；结构长时程增强的异质突触促进，由扩散的 Rac1 和 RhoA 活性传递；和输入特异性，这是由脊柱限制的 Cdc42 活性提供的。

▼ 分子遗传学

Reijnders 等人在 7 名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的无关男孩中进行了研究（2017）在 RAC1 基因中鉴定出 7 种不同的从头杂合错义突变（参见，例如 602048.0001-602048.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，患者是通过几项不同的研究和 GeneMatcher 数据库确定的。选定变体的体外功能表达研究显示出不同的影响：2 个突变（C18Y，602048.0001 和 N39S，602048.0002）对成纤维细胞扩散具有显性负效应，并导致斑马鱼模型中神经元增殖减少，而 1 个突变（Y64D；602048.0004）导致 RAC1 的组成型激活。其他突变似乎对 RAC1 功能的影响较小且不清楚。赖金德斯等人（2017）指出，患者之间较大的表型变异可能代表突变特异性效应。

Banka 等人在 7 名无关的 MRD48 患者中（2022）鉴定了 RAC1 基因中的 5 个杂合突变（602048.0004; 602048.0007-602048.0010）。这些突变是破译发育障碍研究的一部分，均位于 RAC1 开关 II 区域。其中 4 名患者被证实为新发病例。在表达具有 Y64D（602048.0004）、Y64C（602048.0008）或 R68G（602048.0010）突变的 RAC1 的 HEK293 细胞中进行的 GTP 下拉测定表明，与野生型 RAC1 相比，GTP 结合增加。班卡等人（2022）得出的结论是，所有 3 个突变都会导致 RAC1 的活化 GTP 结合形式水平增加。 NIH3T3 成纤维细胞中每种突变的 RAC1 表达都会导致通过 WAVE 调节复合物（WRC）和 PAK 家族激酶的信号传导增加。

▼ 动物模型

顾等人（2003）培育了具有条件性 Rac1 缺陷的小鼠，以避免在纯合 Rac1 缺陷小鼠中观察到的胚胎致死现象。 Rac1 缺陷型造血干细胞（HSC）未能植入受辐射受体小鼠的骨髓，而 Rac2 缺陷型 HSC 则不然。 Rac1 和 Rac2 的缺失导致 HSC 大量进入外周血液循环。 Rac2（而非 Rac1）调节超氧化物的产生并指导中性粒细胞的迁移。顾等人（2003）得出结论，这 2 种 GTP 酶在中性粒细胞和 HSC 的肌节蛋白组织、细胞存活和增殖中发挥着不同的作用，这可能是由于每种蛋白的亚细胞定位所致。

沃姆斯利等人（2003）培育了具有条件性 Rac1 缺陷（特别是 B 细胞谱系）的小鼠。在 Rac1 和 Rac2 都缺失的情况下，B 细胞的发育几乎完全被阻止。两种 GTP 酶都需要转导 B 细胞受体（BCR）信号，从而导致增殖、存活和 Baffr（TNFRSF13C; 606269）上调，Baffr 是 BAFF（TNFSF13B; 603969）的 B 细胞激活受体，这是B 细胞的发育和维持。

Benvenuti 等人使用 2 光子视频显微镜和来自 Rac1 和 Rac2 缺陷小鼠的淋巴结细胞（2004）表明，成熟树突细胞的树突在 Rac1 和 Rac2 的控制下，而不是 Rho 本身的控制下，接触并捕获初始 T 细胞。

贝尼塔等人（2005）生成了成年表皮有条件删除 Rac1 的小鼠。 Rac1的缺失会刺激干细胞分裂并进行终末分化，导致毛囊间表皮、毛囊和皮脂腺无法维持。 Rac1 通过 p21 激活激酶 2（PAK2；605022）的磷酸化对 c-Myc（190080）进行负调节，从而在表皮中发挥作用。条件性缺失的 Rac1 小鼠的背部皮肤显示出 3 至 6 种不同的表型，分别为早期、中期和晚期。 3至5天后（早期），毛囊间表皮（IFE）增厚，活细胞层和角化细胞层数量增加，并且位于IFE和毛囊交界处的漏斗部扩大。 7 至 9 天后（中），IFE 基底层出现混乱和细胞结构减少，同时细胞增大。皮脂腺也增大且紊乱。 11至15天后，出现晚期表型：活IFE细胞层部分或完全丧失、毛囊球缩小、漏斗部退化为囊肿。贝尼塔等人（2005）得出结论，细胞粘附和细胞骨架的多效调节剂在控制干细胞生态位退出中发挥着关键作用，并提出 Rac 和 Myc 代表全局干细胞调节轴。

佐藤等人（2006）生成了心肌细胞 Rac1 暂时且特异性缺失的小鼠。与野生型或杂合小鼠相比，纯合突变小鼠的心脏显示 gp91-phox（CYBB; 300481）和 p67-phox（NCF2; 608515）相互作用、NADPH 氧化酶活性和对血管紧张素 II 反应的心肌氧化应激降低（参见 106150））刺激，与心肌肥厚减少相关。佐藤等人（2006）得出结论，RAC1 对于心脏肥大反应至关重要。

科β等人（2009）通过有条件地删除 Rac3 -/- 小鼠神经元中的 Rac1，产生了 Rac1 和 Rac3 双敲除小鼠。双敲除小鼠比对照组小，但脑重量正常。双基因敲除小鼠出现神经系统异常并伴有自发性癫痫发作，并在出生后第 13 天左右死亡。突变小鼠的大脑显示出背侧海马门的特定缺陷，这与海马回路形成的改变有关。海马培养物分析表明，Rac1 和 Rac3 在树突棘的形成中发挥协同作用，因此，缺乏 Rac1 和 Rac3 的神经元中树突棘的形成受到严重阻碍。

Vaghi 等人通过分析 Rac1 和 Rac3 双敲除小鼠（2014）证明 Rac1 和 Rac3 是皮质和海马 GABA 能中间神经元发育所必需的，因为突变小鼠海马和皮质中小清蛋白（PV）阳性细胞的数量减少。 Rac1 和 Rac3 的缺失也会导致 PV 阳性中间神经元的成熟缺陷，表明 Rac1 和 Rac3 也是海马和皮质抑制回路发育所必需的。皮质迁移中间神经元数量的减少及其形态的改变表明 Rac1 和 Rac3 在调节皮质中间神经元的运动中发挥作用，从而干扰它们的最终定位。此外，虽然锥体神经元的电生理被动和主动特性（包括膜容量、静息电位、尖峰幅度和持续时间）均正常，但这些细胞在突变小鼠中表现出自发抑制电流减少和兴奋性增加。

班卡等人（2022）在果蝇胚胎神经元中表达带有 Y64D 突变（602408.0008）的 Rac1，并表明神经元的轴突长度减少，侧支前体增加。果蝇胚胎还表现出轴突组织缺陷和 IV 类树突状神经元形态异常。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、CYS18TYR

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 13 岁男孩（患者 1）中，Reijnders 等人（2017）在 RAC1 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 c.53G-A 转变（c.53G-A, NM_006908），导致在高度保守的残基处发生 cys18 到 tyr（C18Y）取代。 GTP/GDP 结合位点。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库或内部数据库中均未发现。将 C18Y 突变转染到成纤维细胞中，导致富含丝状伪足的细胞比例增加，富含片状伪足/褶边的细胞减少，细胞圆形度指数降低，表明成纤维细胞铺展发生变化，与显性分布一致。 -负面影响。与野生型相比，C18Y 突变在斑马鱼胚胎中的表达导致小脑神经元增殖和结构缺陷显着减少。具体来说，穿过中线的轴突被耗尽。患者患有小头畸形（-2.5 SD）和明显的小脑缺陷。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、ASN39SER

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 9 岁男孩（患者 2）中，Reijnders 等人（2017）在 RAC1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.116A-G 转变（c.116A-G, NM_006908），导致在高度保守的残基处发生 asn39 到 Ser（N39S）的取代开关 I 主题。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库或内部数据库中均未发现。将 N39S 突变转染到成纤维细胞中，导致富含丝状伪足的细胞比例增加，富含片状伪足/褶边的细胞减少，细胞圆形度指数降低，表明成纤维细胞铺展发生变化，与显性分布一致。 -负面影响。与野生型相比，斑马鱼胚胎中突变的表达导致神经元增殖显着减少。患者患有小头畸形（-3 SD）。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、CYS157TYR

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 4.5 个月大男孩（患者 4）中，Reijnders 等人（2017）在 RAC1 基因的外显子 7 中发现了一个从头杂合的 c.470G-A 转变（c.470G-A，NM_006908），导致在与GTP/GDP 结合位点。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库或内部数据库中均未发现。将 C157Y 突变转染到成纤维细胞中会导致丝状伪足增加和片状伪足/褶边减少的趋势，但与对照组相比，并未导致圆形指数发生显着变化，表明在这些测定中对 RAC1 功能影响不大。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、TYR64ASP

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 12 岁男孩（患者 5）中，Reijnders 等人（2017）在 RAC1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.190T-G 颠换（c.190T-G，NM_006908），导致在高度保守的残基处发生 tyr64 到 asp（Y64D）的取代。开关 II 主题。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库或内部数据库中均未发现。转染突变体 Y64D 的成纤维细胞显示出循环指数增加，并且出现片状伪足或褶边的细胞比例更大，表明 RAC1 的组成型激活。突变的 Y64D 蛋白强烈定位于成纤维细胞的褶边和片状伪足的前缘。

在 3 名不相关的 MRD48 患者（患者 3、4 和 5）中，Banka 等人（2022）鉴定了 RAC1 开关 II 区域中 Y64D 取代的杂合性。 4号和5号患者的突变被证实是从头发生的；患者3的父母无法参加检测。 NIH3T3 成纤维细胞中带有 Y64D 突变的 RAC1 的表达导致通过 WAVE 调节复合物（WRC）和 PAK 家族激酶的信号传导增加。

.0005 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、VAL51MET

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 33 个月大男孩（患者 6）中，Reijnders 等人（2017）在 RAC1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.151G-A 转变（c.151G-A, NM_006908），导致高度保守的残基处发生 val51 到met（V51M）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库或内部数据库中均未发现。将 V51M 突变转染到成纤维细胞中会导致丝状伪足增加和片状伪足/褶边减少的趋势，但与对照组相比，并未导致圆形指数发生显着变化，表明在这些测定中对 RAC1 功能影响不大。该患者有明显的大头畸形（+4.16 SD），另一名不相关的患者（患者 7）也是如此，该患者具有影响相同密码子的不同突变（V51L；602048.0006）。

.0006 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、VAL51LEU

一名 4.5 岁男孩（患者 7）患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48；617751） Reijnders 等人（2017）在 RAC1 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.151G-C 颠换（c.151G-C, NM_006908），导致高度保守的残基处出现 val51-to-leu（V51L）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，在 ExAC 数据库或内部数据库中均未发现。该患者有明显的大头畸形（+4.5 SD），另一名不相关的患者（患者 6）也是如此，该患者具有影响相同密码子的不同突变（V51M；602048.0005）。

.0007 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、GLN61GLU

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 2 岁女孩（患者 1）中，Banka 等人（2022）鉴定了 RAC1 基因中 c.181C-G 颠换（c.181C-G, NM_006908.4）的杂合性，导致 RAC1 开关 II 区域中的 gln61-to-glu（Q61E）替换。这种突变是破译发育障碍研究的一部分，被发现是从头发生的。

.0008 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、TYR64CYS

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 3 岁女孩（患者 6）中，Banka 等人（2022）鉴定了 RAC1 基因中 c.191A-G 转变（c.191A-G, NM_006908.4）的杂合性，导致 RAC1 开关 II 区域中的 tyr64 到 cys（Y64C）替换。这种突变是破译发育障碍研究的一部分，被发现是从头发生的。 NIH3T3 成纤维细胞中带有 Y64C 突变的 RAC1 的表达导致通过 WAVE 调节复合物（WRC）和 PAK 家族激酶的信号传导增加。

.0009 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、ARG68SER

在一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 5 岁女孩（患者 7）中，Banka 等人（2022）鉴定了 RAC1 基因中 c.202C-A 颠换（c.202C-A, NM_006908.4）的杂合性，导致 RAC1 开关 II 区域中的 arg68 到丝氨酸（R68S）替换。父母均无法接受检测。该突变被识别为破译发育障碍研究的一部分。 NIH3T3 成纤维细胞中带有 R68S 突变的 RAC1 的表达导致通过 WAVE 调节复合物（WRC）和 PAK 家族激酶的信号传导增加。

.0010 智力发育障碍，常染色体显性遗传 48
RAC1、ARG68GLY

Banka 等人对一名患有常染色体显性智力发育障碍 48（MRD48; 617751）的 15 岁男孩（患者 8）进行了研究（2022）鉴定了 RAC1 基因中 c.202C-G 颠换（c.202C-G, NM_006908.4）的杂合性，导致 RAC1 开关 II 区域中的 arg68 到甘氨酸（R68G）取代。母亲体内不存在这种变异，但父亲无法进行检测。该突变被识别为破译发育障碍研究的一部分。