C 型凝集素结构域家族 3，成员 B； CLEC3B

四连蛋白；TNA

HGNC 批准的基因符号：CLEC3B

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:45,026,303-45,036,071（来自 NCBI）

▼ 说明

四连蛋白是一种从人血浆中分离出来的四聚体蛋白，具有 4 条相同且非共价结合的多肽链，每条链有 181 个氨基酸残基。它对硫酸化多糖和纤溶酶原的三环4具有特异性结合亲和力。患有各种恶性肿瘤的患者中四连蛋白的血浆浓度降低（Berglund 和 Petersen 总结，1992）。

▼ 克隆与表达

Berglund 和 Petersen（1992） 使用简并寡核苷酸探针的混合物从基因组文库中分离出了人类四连蛋白基因。该基因长约 12 kb，包含 2 个间插序列。它编码 ​​202 个残基的前四连蛋白，具有 21 个氨基酸残基的信号肽，后面是 181 个氨基酸残基的四连蛋白序列。 Northern 印迹分析表明，所有 8 个测试组织中均存在四连蛋白 mRNA，其中肺中浓度最高。 Southern印迹分析证明与2个基因杂交，但未确定这些基因是等位基因还是非等位基因。霍尔泰特等人（1997） 观察到四连蛋白实际上是同源三聚体。

周等人（2022）研究了Clec3b在小鼠视网膜中的表达，发现该基因在胚胎第13.5天高表达，并在出生后第4天达到峰值，然后在小鼠视网膜中持续表达直至成年。

▼ 基因结构

Berglund 和 Petersen（1992） 确定 TNA 基因长约 12 kb，包含 3 个外显子。

▼ 测绘

茨城等人（1995） 通过分析 2 组多位点杂交，对小鼠四连蛋白进行了表征，并将基因（Tna） 定位到小鼠 9 号染色体远端。

Durkin 等人通过对一组含有细胞遗传学定义的 3 号染色体区域的体细胞杂交体进行 PCR 分析（1997） 将 TNA 基因定位到染色体 3p22-p21.3。他们引用了其他人的工作，表明 TNA cDNA 序列已被放置在怀特黑德研究所/麻省理工学院基因组研究中心的辐射杂交图谱上距离最远端染色体 3p 标记 175 cR 处。

▼ 基因功能

四连蛋白是一种纤溶酶原结合蛋白，在成骨矿化阶段被诱导（Wewer 等，1994）。因此，四连蛋白是影响骨骼和结缔组织的人类疾病的候选基因。

▼ 分子遗传学

Zhou等人在来自居住在同一个小村庄的5个多代日本大家庭的受影响个体中，他们患有视网膜黄斑变性（MCDR4；619977）并且已知黄斑和视网膜营养不良基因突变呈阴性（2022） 鉴定了 CLEB3B 基因中相同错义突变的杂合性（A180D; 187520.0001）。该突变在所有 5 个家族中与疾病完全分离，并且在公共变异数据库中未发现。

▼ 动物模型

Zhou等人使用腺相关病毒载体（2022） 在小鼠视网膜中过度表达具有 A180D（见 187520.0001）突变的 Clecb3，并观察到多个视网膜下高反射沉积物，以及与对照组相比，视网膜厚度（特别是外核层）显着减少。这些发现，包括广泛的视网膜变薄、光感受器丧失和视网膜下色素沉积，均通过 OCT 和组织学检查得到证实。作者指出，这些特征与人类 A180D 相关表型的晚期阶段相当。注射后 1 个月的全视野暗视视网膜电图显示，注射 Clec3B-A180D 的眼睛在最大刺激强度下，a 波振幅和 b 波振幅分别减少 33% 和 45%。然而，明视反应与对照没有显着差异，表明视杆细胞功能障碍。使用光动追踪测量视觉功能显示，突变小鼠的空间频率显着低于对照组，表明功能性视力缺陷。对比敏感度阈值在高空间频率下受到损害，证实了突变体的视网膜功能下降。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 视网膜黄斑营养不良，4
CLEC3B、ALA180ASP

Zhou等人在来自5个患有视网膜黄斑营养不良-4（MCDR4；619977）的日本家庭的受影响个体中（2022） 鉴定了 CLEC3B 基因中 c.539C-A 颠换（c.539C-A, NM_003278.3） 的杂合性，导致保守残基处由 ala180 替换为 asp（A180D）。该突变在来自同一个小村庄的 5 个家庭中与疾病完全隔离，并且在千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该变异。 A180D Clec3b 变体在小鼠视网膜中的过度表达再现了人类表型，包括广泛的视网膜变薄、光感受器丧失、色素性视网膜下沉积以及视网膜功能降低。