持续性增生性原发性玻璃体，常染色体隐性遗传； PHPVAR

视网膜非附着，非综合征性先天性； RNANC； NCRNA
视网膜不附着和镰状脱离
持续的胎儿血管

有证据表明常染色体隐性遗传持续性原发性玻璃体增生（PHPVAR） 是由染色体 10q21 上 ATOH7 基因（609875） 的纯合突变或 ATOH7 调控区的纯合缺失引起的基因。

▼ 说明

持续性原发性玻璃体增生症（PHPV），也称为“持续性胎儿血管系统”。是一种眼睛发育畸形，其中原发性玻璃体在子宫内无法退化，导致晶状体后纤维血管膜的存在，以及晶状体血管膜和玻璃体动脉后部的持续存在。这种异常通常是单侧的，与小眼球、白内障、青光眼和先天性视网膜不附着有关（参见 Haddad 等，1978；Khaliq 等，2001；Prasov 等，2012）。

PHPV 与 Norrie 病（310600） 有相同的表型重叠。

持续性增生性原发性玻璃体的遗传异质性

PHPV 的主要形式已被描述（PHPVAD；611308）。

▼ 临床特征

Wang 和 Phillips（1973） 报道了一对异卵女性双胞胎，她们都患有单侧左侧小眼畸形，并伴有与 PHPV 一致的晶状体后血管化白色肿块。他们的非近亲父母和未受影响的哥哥的眼科检查均正常，并且没有眼部异常家族史。 Wang 和 Phillips（1973） 指出隐性遗传是最可能的解释。

Phillips 和 Stokoe（1979） 描述了 2 个兄弟，他们的父母未受影响，非近亲结婚，他们患有双侧先天性视网膜不附着。两兄弟都缺乏光感，并且患有双侧小眼球。退行性角膜混浊阻碍了良好的可视化，但允许观察浅前房和白内障。哥哥的右眼在六周时被摘除，据报道显示出“先天性视网膜脱离”。作者指出，菲利普斯等人在一对兄弟姐妹中报告了类似的表型（1973）。

彭德加斯特等人（1998） 指出，临床上区分 PHPV 和没有全身表现的散发性 Norrie 病可能很困难。他们证明，两名患有双侧 PHPV 的无关男孩的诺里病基因（NDP; 300658） 没有异常。

吉亚斯万德等人（1998） 发现在孤立的伊朗建国人群中，先天性完全失明的患病率为 1.1%。临床表现包括光感缺失、晶状体后巨大肿块、浅前房和其他正常个体的眼球震颤，提示诊断为非综合征性先天性视网膜不附着。

吉亚斯万德等人（2011） 重新研究了伊朗家庭的非综合征性先天性视网膜不附着，最初由 Ghiasvand 等人报道（1998）。受影响的人完全失明，无法感知光。他们的眼睛出现白瞳、内斜视和持续的摆动性眼球震颤。瞳孔没有直接或一致的光反应。 1 名受影响成人的眼眶 MRI 显示玻璃体间室不均匀实变，与完全视网膜脱离一致，并且每只眼睛都有晶状体后纤维血管肿块。尽管前脑没有解剖缺陷，但在多个视图中视神经和视交叉不存在或大大减弱。

哈利克等人（2001） 对来自巴基斯坦一个 6 代大家庭的 3 个近亲分支的 5 名受影响成员和 12 名未受影响成员进行了检查，他们患有孤立性 PHPV。所有受影响的个体均患有双侧先天性失明、眼球震颤、小眼球、浅前房、虹膜前移并伴有周围前粘连、角膜混浊伴不同程度的白内障以及晶状体后的晶状体后白色肿块。对受影响个体父母的眼科检查未发现 PHPV 的证据，这与常染色体隐性遗传模式一致。

汗等人（2011） 研究了一个巴基斯坦近亲家庭（MEP57 家族），其中 5 名同胞患有小眼症和小角膜。患者出现眼球震颤，仅有光感视力，并伴有周边虹膜角膜粘连。由于角膜混浊和虹膜扭曲的程度，无法确定晶状体状态，而且由于该家庭住在巴基斯坦的一个乡村，由于前眼异常的严重性，无法对后眼进行检查。然而，Khan 等人随后对这个家族中受影响的个体进行了超声波评估（2012），其揭示了与视网膜和玻璃体严重发育不良一致的晶状体后肿块，并有玻璃体解体和慢性视网膜脱离的证据。

汗等人（2012） 检查了一对先天失明的土耳其兄妹，他们由健康的近亲父母所生，他们的 ATOH7 基因截短突变是纯合的（参见分子遗传学）。这对同胞的年龄分别为 16 岁和 14 ，表现出与 Khan 等人研究的巴基斯坦家族 MEP57 相似的特征（2011），包括弥漫性角膜混浊、眼球震颤、小眼球、玻璃体变性和视网膜脱离，还显示了白内障、继发于钙沉积的离散眼睑间角膜混浊（带状角膜病）、持续性胎儿脉管系统、发育不全的视神经的其他特征，玻璃体膜、视网膜和玻璃体中存在钙化。土耳其同胞被诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR；参见 133780）；然而，汗等人（2012） 指出这两个家庭很可能患有相同的疾病，并指出 Ghiasvand 等人最初描述的伊朗亲属的临床特征（1998）显示与巴基斯坦和土耳其家庭的情况有很大的重叠。

▼ 遗传

Weve（1938） 以及 Joannides 和 Protonotarios（1965） 的报告提出了先天性视网膜脱离的常染色体隐性遗传形式。父母的血亲关系已被注意到（例如，Weve，1938），并且父母来自其他报告中的分离株（例如，Joannides 和 Protonotarios，1965）。

Ghiasvand 等人研究了分离 RNANC 的伊朗建国人群的一个广泛的 9 代谱系（1998） 纳入了来自 25 个同胞的 42 名患者，其模式明显表明常染色体隐性遗传。受影响同胞的平均近交系数（F） 为 0.0162，该值与对照组的 F 值 0.0113 显着不同（p 小于 0.001）。患者性别比例接近统一。

▼ 测绘

Ghiasvand 等人是伊朗库尔德人的祖先（1998）发现几个世纪前伊朗东北部平原的波斯人中非综合征性先天性视网膜不附着的发生率异常高。由于语言差异，他们的后代在基因上仍然是孤立的。 Ghiasvand 等人使用独特的短串联重复多态性标记（STRP）、合并策略（Sheffield 等人，1995）、纯合性作图（Lander 和 Botstein，1987）以及来自研究组 36 名个体的 DNA 样本（2000） 将 RNANC 基因座分配给染色体 10q21。吉亚斯万德等人（2000） 对来自 106 个个体的 DNA 样本的 10q21 区域的多态性微卫星标记进行了基于 PCR 的连锁分析，得出了 RNANC 基因座位于大约 0.6-1.5 cM 区间内的证据，两侧是 D10S522 和 D10S1418。单倍型分析证明了 100% RNANC 染色体共享的独特创始人单倍型。这些结果表明创始人效应以及单一突变极有可能是受影响人群中疾病的原因。

在排除与分离常染色体隐性 PHPV 的 6 代巴基斯坦家族中已知的眼睛相关位点的连锁后，Khaliq 等人（2001） 使用 5 个受影响成员和 12 个未受影响成员的 250 个标记进行了全基因组扫描，并在 D10S1225 处获得了 4.07 的最大 2 点 lod 分数，没有重组。该区域的纯合性将染色体 10q11-q21 处的基因座细化至 13 cM 间隔。哈利克等人（2001） 指出，在染色体 10q21 上报道了非综合征性先天性视网膜不附着（PHPV 谱系的一部分）的基因座（Ghiasvand 等人，1998），并表明这两种疾病可能是等位基因的。

Khan 等人在一个巴基斯坦近亲家庭（MEP57） 中，有 5 名同胞患有小眼症、白内障、小角膜以及与严重视网膜和玻璃体发育不良相符的晶状体后肿块（2011） 进行了全基因组 SNP 基因分型，并鉴定了 10 号染色体上与疾病分离的共享纯合区域，获得了 D10S567 的最大 Lod 得分 3.09。重组事件将 D10S1208 和 D10S676 之间的关键区域缩小到 36.8-Mb（26.7-cM） 间隔，其中包括着丝粒。

▼ 分子遗传学

最初由 Ghiasvand 等人报道，在一个伊朗家庭中，该家族患有非综合征性先天性视网膜非附着，对应到染色体 10q21（1998），吉亚斯万德等人（2011）分析了关键区间内的14个基因，包括ATOH7（609875），但没有发现任何序列变化。然而，Ghiasvand 等人（2011） 鉴定出位于 ATOH7 转录起始位点上游 21.7 至 15.2 kb 和 PBLD 基因（612189） 3-prime 末端下游 28.8 至 35.3 kb 的 6.5 kb 缺失，该缺失与家族中的疾病完全分离（609875.0001） ）。该缺失在所有 31 名受影响个体中均以纯合性形式存在，而在所有 119 名视力正常的亲属中均不存在或杂合性缺失。在 14 个位置候选基因中，只有 ATOH7 在胎儿小鼠眼中高水平表达。吉亚斯万德等人（2011） 发现删除删除了一组 3 个保守的非编码元件（CNE）。对 ATOH7 区域和远程 CNE 中主要增强子的活性进行比较，证明了在空间和时间上重叠的模式。吉亚斯万德等人（2011） 得出结论，RNANC 是由 ATOH7 基因的远程增强子（RECE-ATOH7） 缺失引起的。

Khan 等人最初研究了巴基斯坦农村近亲家庭的受影响成员的整体眼睛发育缺陷，该缺陷对应到 10cen 染色体（2011），汗等人（2012） 进行了靶向下一代测序并鉴定了 ATOH7 基因中的纯合错义突变（E49V; 609875.0002）。对 93 名眼前节发育不全患者（见 107250）和 12 名视网膜发育不良或严重家族性渗出性玻璃体视网膜病变患者（见 133780）进行的 ATOH7 筛查显示，土耳其先天性失明兄妹有 1-bp 缺失（609875.0003） 。这些突变在每个家庭中都随疾病而分离，而在 170 个种族匹配的对照中却没有发现这两种突变。汗等人（2012） 指出了针对 ATOH7 突变患者的不同临床诊断，他们强调需要彻底调查每个病例中呈现的表型数据，而不是关注初始诊断时给出的标签。

在一个 6 代近亲巴基斯坦家庭中，PHPV 对应到染色体 10q11-q21，最初由 Khaliq 等人描述（2001），普拉索夫等人（2012） 分析了候选基因 ATOH7，并鉴定了纯合错义突变（N46H; 609875.0004），该突变与谱系中预期的那样与疾病分离，并且在 72 个视力正常的对照或 NHLBI 外显子组变体、1000 基因组计划中未发现，或dbSNP 数据库。 CNV 分析显示该谱系的非重组区间内没有其他 DNA 重排。

▼ 历史

Moutinho 和 Franceschetti（1954）描述的近亲结婚男孩和女孩患有的疾病（作者称之为家族性假神经胶质瘤）可能就是这种疾病。