半乳糖苷酶，β-1； GLB1

β-半乳糖苷酶-1

此条目中涉及的其他实体：
包含弹性蛋白结合蛋白；包含 EBP
S-GAL，包括
包含弹性蛋白受体 1

HGNC 批准的基因符号：GLB1

细胞遗传学位置：3p22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:32,961,108-33,097,146（来自 NCBI）

▼ 说明

GLB1 基因编码 β-半乳糖苷酶-1（EC 3.2.1.23），这是一种溶酶体水解酶，可将末端 β-半乳糖从神经节苷脂底物和其他糖缀合物中裂解出来（Yoshida 等人，1991）。 β-半乳糖苷酶也存在于与神经氨酸酶（NEU1; 608272）和保护性蛋白/组织蛋白酶 A（CTSA; 613111）的复合物中，神经氨酸酶是某些细胞表面受体的组成部分（Hinek, 1996）。

另请参见半乳糖神经酰胺酶（GALC; 606890）（EC 3.2.1.46），一种遗传上独特的 β-半乳糖苷酶，参与其他脂质化合物的分解代谢。

▼ 克隆与表达

大岛等人（1988）从人胎盘cDNA文库中分离出对应于GLB1基因的cDNA。推导的 677 个残基蛋白质的计算分子量为 75 kD，包含假定的 23 个残基信号序列和 7 个潜在的天冬酰胺连接的糖基化位点。

莫罗等人（1989）表明 GLB1 基因产生 2 个选择性剪接的 mRNA：一个主要的 2.5-kb 转录物，编码 677 个氨基酸的酶的经典溶酶体形式，以及一个次要的 2.0-kb 转录物，编码 β-半乳糖苷酶-相关蛋白（S-Gal）由 546 个氨基酸组成，无酶活性且具有不同的亚细胞定位。由于前 mRNA 的选择性剪接，2.0-kb mRNA 中的外显子 3、4 和 6 被删除。这两种蛋白质之间的唯一区别在于由外显子 5 的不同阅读框编码的一段 32 个氨基酸。

Hinek（1996）和 Privitera 等人（1998）发现 67 kD 的短 β-半乳糖苷酶相关蛋白（S-Gal）与弹性蛋白结合蛋白（EBP）相同，后者是成纤维细胞、平滑肌细胞中表达的非整联蛋白细胞表面受体复合物的主要成分、成软骨细胞、白细胞和某些癌细胞类型。 EBP 位于内体区室中，在细胞内结合弹性蛋白原（参见 130160），并作为分子伴侣发挥作用，促进弹性蛋白原的分泌及其组装成弹性纤维。 EBP 不是跨膜蛋白，但通过与神经氨酸酶和 PPCA 结合而固定在细胞表面。 EBP 仅在不存在半乳糖的情况下才与基质配体结合，因为碳水化合物部分的结合会导致构象变化，从而从细胞表面释放蛋白质。

▼ 基因结构

GLB1 基因全长 62.5 kb，包含 16 个外显子（Oshima 等，1988；Santamaria 等，2007）。

▼ 测绘

通过体细胞杂交，Shows 等人（1978）和 Shows 等人（1979）将 β-半乳糖苷酶基因定位于 3 号染色体。作者使用具有最佳 pH 值的人肝 β-半乳糖苷酶物种特异性抗血清来确定人-小鼠体细胞杂交体中的染色体分配。

西普斯等人（1985）得出结论，β-半乳糖苷酶的结构基因定位于 3 号染色体。Takano 和 Yamanouchi（1993）使用荧光原位杂交将该基因定位于 3p21.33。

通过研究小鼠的重组近交系，Naylor 等人（1982）发现氨基酰基酶-1（ACY1; 104620）和 GLB1 在小鼠 9 号染色体上相距 10.7 个图谱单位。由于转铁蛋白（TF; 190000）与小鼠体内的这 2 个基因座密切相关，因此他们认为人类转铁蛋白基因也位于 3 号染色体上，已知该染色体携带 ACY1 和 GLB1。

▼ 分子遗传学

GM1-神经节苷脂沉积症

吉田等人（1991）和西本等人（1991）孤立鉴定了患有各种形式的 GM1-神经节苷脂沉积症的日本患者的 GLB1 基因突变。婴儿型（GM1G1；230500）具有特定突变（611458.0001；611458.0002；611458.0005-611458.0007）。这些患者的残留酶活性为对照值的 0.65% 至 1.58%（Yoshida 等，1991）。晚期婴儿/青少年型（GM1G2; 230600）具有不同的突变（R201C; 611458.0003），残留酶活性范围为对照值的 2.65% 至 3.05%。那些成人/慢性形式（GM1G3；230650）再次具有不同的突变（611458.0004；611458.0008），残余酶活性范围为对照值的4.24%至7.28%。研究结果表明疾病严重程度与残留酶活性之间呈负相关。

在患有晚期婴儿 GM1 神经节苷脂沉积症的患者中，Caciotti 等人（2003）鉴定了 GLB1 基因中 2 个突变的复合杂合性（611458.0003; 611458.0022）。

Morrone 等人在几名患有心脏受累的婴儿 GM1 神经节苷脂沉积症的意大利患者中（参见 230500）（2000）鉴定了 GLB1 基因的纯合突变（611458.0023-611458.0026）。所有这些突变都位于溶酶体蛋白和 EBP 共有的 GLB1 区域，并且被证明会损害弹性生成（Hinek 等，2000）。

圣玛丽亚等人（2007）在来自南美（主要是阿根廷）的 19 名不相关的 GM1 神经节苷脂沉积病患者中发现了 22 种不同的 GLB1 突变，其中包括 14 种新突变。绝大多数具有 I 型表型。 R59H（611458.0023）是最常见的突变，占 15.8%（38 个突变等位基因中的 6 个）。两名不相关的吉普赛血统患者的这种突变是纯合的。

比德科尔等人（2015）报告了 46 名患有 GM1 神经节苷脂沉积症的印度患者和 2 对进行了 GM1 携带者检测的亚裔印度父母的分子发现。鉴定出 GLB1 基因中的 33 种不同突变；其中 20 个突变是新的，包括 12 个错义、4 个剪接、3 个插入缺失和 1 个无义。最常见的突变是 c.75+2insT（等位基因的 14%）和 L337P（等位基因的 10%）。 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未观察到任何新突变。其中 41 名患者具有纯合突变，其中 25 名患者为近亲父母所生。其中 32 名患者为 GM1-神经节苷脂贮积症 I 型，13 名患者为 GM1-神经节苷脂贮积症 II 型，1 名患者为 GM1-神经节苷脂贮积症 III 型。没有观察到基因型-表型相关性。

Mohamed 等人在一名近亲父母所生的 5 岁阿联酋男孩中，患有 I 型 GM1 神经节苷脂沉积症（2020）鉴定了 GLB1 基因中的纯合突变（D151Y; 611458.0029）。对患者成纤维细胞的测试显示，残留 β-半乳糖苷酶活性低于 1%。患者成纤维细胞的免疫荧光染色表明，突变蛋白转移和加工不当，导致捕获在内质网（ER）中。成纤维细胞中的酶功能部分由甘油的存在来拯救，甘油作为化学伴侣来拯救内质网中保留的错误折叠的蛋白质，或降低温度，这有助于错误折叠蛋白质的构象拯救。

假性缺陷等位基因

“酶活性假性缺陷”指个体表现出酶活性大大降低但没有病理或临床特征的情况。正确识别这些变异对于准确的遗传咨询非常重要。戈特等人（2007）发现一名 GM1 神经节苷脂沉积症患者的临床上未受影响的父亲的 GLB1 酶活性降低。遗传分析显示，他是复合杂合子，存在截短突变（在他受影响的孩子中发现）和 arg595 至 trp（R595W）取代，而在他受影响的孩子中未发现这种情况。功能表达分析表明R595W突变蛋白具有33%至59%的残余活性。该家族起源于西班牙巴斯克地区。在 3.2% 的巴斯克对照和 0.8% 的非巴斯克对照中检测到 R595W 多态性。

IVB 型粘多糖贮积症（B 型莫基奥综合征）

Oshima 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有粘多糖贮积症 IVB 型（MPS4B；253010）的个体中（1991）鉴定了 GLB1 基因（611458.0009-611458.0011）中 2 个突变的复合杂合性。

帕施克等人（2001）对来自欧洲不同地区的 17 名患有酸性 β-半乳糖苷酶缺乏症和骨骼异常的青少年和成人患者进行了 GLB1 基因突变分析。其中 15 人具有 Morquio B 表型，并且神经系统保持健康，而另外 2 人表现出青少年发病的精神运动迟缓。 15 名 Morquio B 患者中的 14 名存在 W273L 突变（611458.0009）。 Morquio 表型也在 W273L 和 GM1 神经节苷脂沉积症中常见等位基因的复合杂合子中表达。一名患有 Morquio B 综合征的法国患者为 2 个突变的复合杂合子（Q408P；611458.0021 和 T500A；611458.0020）。

卡西奥蒂等人（2021）报告了 9 名 MPS IVB 患者（包括 2 对同胞对）的 GLB1 突变。通过基因的桑格测序鉴定了突变。在 7 名患者中发现了 W273L（611458.0009）突变的杂合性。鉴定出三个新突变，包括剪接突变（611458.0027）和 2 个错义突变，V677G（611458.0028）和 Y192C。在 1 名患者（患者 7）中，仅鉴定出单一突变（W273L）；然而，在该患者中发现了排除外显子 2-7 的潜在剪接缺陷，导致 Caciotti 等人（2021）假设还存在深层内含子突变。

▼ 基因型/表型相关性

希内克等人（2000）对导致 Morquio B 病的几种 GLB1 突变进行了功能表达研究（参见，例如，G438E，611458.0018，T500A，W273L 和 R482H，611458.0010）。所有突变均位于溶酶体酶和S-Gal/EBP蛋白共有的编码区，并且没有一个突变蛋白表达EBP。此外，对伴有心脏受累的 GM1-神经节苷脂沉积症中无义突变的研究（参见例如 R351X，611458.0019）导致两个蛋白质区域受损，也显示没有 EPB 表达。功能研究表明，Morquio 综合征 B 突变体和心脏受累突变体表现出弹性蛋白原分泌受损，并且不能组装弹性纤维，导致弹性生成受损。在这些突变体中，与转染了 S-Gal cDNA 的中国仓鼠卵巢细胞共培养导致弹性纤维的沉积得到改善。相比之下，来自错义突变导致溶酶体β-半乳糖苷酶缺乏但不导致S-Gal缺乏的患者的细胞却组装了正常的弹性纤维。该研究验证了 S-Gal 在弹性生成中的功能作用，并阐明了 Morquio B 病患者和伴有心脏受累的婴儿 GM1-神经节苷脂贮积病患者中弹性生成受损与结缔组织疾病发展之间的关联。因此，这些疾病可以被认为是“继发性弹性蛋白病”（厄本和博伊德，2000）。

▼ 动物模型

奥布莱恩等人（1990）对一例患有 GM1-神经节苷脂沉积症的犬在生命早期进行了同种异体骨髓移植。尽管植入成功，但没有发现任何好处。

普里尔等人（1991）描述了绵羊的GM1-神经节苷脂沉积症，其中β-半乳糖苷酶的缺乏与α-神经氨酸酶的缺乏相结合。斯凯利等人（1995）描述了一种新形式的绵羊 GM1-神经节苷脂沉积症，其中仅存在溶酶体 β-D-半乳糖苷酶的特定缺陷。

哈恩等人（1997）通过同源重组和胚胎干细胞技术产生了缺乏功能性β-半乳糖苷酶基因的小鼠模型。受影响小鼠的组织缺乏 β-半乳糖苷酶 mRNA，并且完全缺乏 GM1-神经节苷脂水解能力。三周时，大脑中的储存物质就已经很明显了。 5周后，在整个大脑和脊髓的神经元中观察到高碘酸希夫阳性物质的大量储存。与神经病理学一致，在 3 周至 3.5 个月期间，大脑中 GM1-神经节苷脂的异常积累从正常量的两倍发展到几乎 5 倍。尽管大脑 GM1-神经节苷脂的积累水平等于或超过重病人类患者的水平，但这些小鼠在长达 4 至 5 个月的时间内没有表现出明显的临床表型。然而，在老年小鼠中，震颤、共济失调和步态异常变得明显。

远山等人（2000）杂交“抽搐者”小鼠（半乳糖神经酰胺酶缺乏症；245200）与 Glb1 敲除小鼠进行实验，发现酸性 β-半乳糖苷酶基因剂量对 twitcher 表型产生了意想不到的矛盾影响。额外完全缺乏 Glb1（Galc-/-、Glb1-/-）的 Twitcher 小鼠在所有基因型的 twitcher 小鼠中具有最温和的表型，具有最长的寿命和几乎可以挽救的中枢神经系统病理。相比之下，具有单一功能性酸性β-半乳糖苷酶基因（Galc-/-、Glb1+/-）的twitcher小鼠患有最严重的疾病，寿命最短，脑内精神氨酸水平甚至高于twitcher小鼠。正如预期的那样，双基因敲除小鼠的所有组织中都显示出大量的乳糖神经酰胺积累，但大脑中的半乳糖神经酰胺含量仅为正常水平的一半。作者假设酸性 β-半乳糖苷酶基因可能作为半乳糖神经酰胺酶缺陷表型表达的修饰基因。

葡萄牙水犬患有天然存在的 GM1 神经节苷脂沉积症，其在遗传、临床、生化和病理学方面与人类疾病相似。它与人类婴儿和青少年形式的疾病相似。王等人（2000）在葡萄牙水犬中分离并测序了 β-半乳糖苷酶 cDNA。该基因编码推导的 668 个氨基酸的蛋白质。其编码序列与人酸性β-半乳糖苷酶在核苷酸水平上有86.5%的同一性，在氨基酸水平上有81%的同一性。发现纯合隐性突变 200G-A（R60H）会导致犬 GM1 神经节苷脂沉积症。该突变为 Pml1 创建了一个新的限制性内切酶位点。

范等人（1999）提出了法布里病的分子治疗策略（301500），其中竞争性抑制剂作为“化学伴侣”施用；在亚抑制细胞内浓度。 Matsuda 等人使用类似的方法（2003）合成了一种半乳糖衍生物 N-辛基-4-表-缬烯胺（NOEV），用于 β-半乳糖苷中毒的分子治疗。他们在体外证明 NOEV 是溶酶体 β-半乳糖苷酶的有效抑制剂。在培养基中添加抑制剂可恢复培养的人或鼠成纤维细胞在低细胞内浓度下的突变酶活性，导致细胞内底物储存显着减少。对表达人 R201C（611458.0003）突变酶蛋白的幼年 GM1 神经节苷脂沉积症小鼠模型短期口服 NOEV，可显着增强大脑和其他组织中的酶活性。免疫组织化学染色显示额颞叶大脑皮层和脑干神经元细胞中 GM1 和 GA1 的数量减少。松田等人（2003）得出的结论是，化学伴侣疗法可能对某些患有 β-半乳糖苷沉积症和可能涉及中枢神经系统的其他溶酶体贮积病的患者有用。

在小鼠大脑中，Sano 等人（2009）证明 Glb1 是线粒体相关内质网（ER）膜（MAM）的正常组成部分，它定义了 ER/线粒体并置的位点，控制这些细胞器之间的钙流入。 Glb1 缺失小鼠的大脑显示 GM1 在这些膜的鞘糖脂部分中积累，并且与磷酸化 Ip3r1（ITPR1；147265）（一种钙通道）水平的增加相关。这些发现还与线粒体钙稳态的改变有关：线粒体中钙水平的增加导致线粒体膜透化、通透性转换孔打开以及线粒体凋亡途径的激活。这些影响可以通过钙阻滞剂逆转。萨诺等人（2009）得出结论，病理性 GM1 积累改变了 ER 和线粒体之间的正常串扰，促进钙通道大孔的形成，导致 ER 应激反应和线粒体稳态破坏，最终导致神经元细胞死亡。研究结果还指出 GM1 在调节 ER 和线粒体之间的钙流入中发挥作用。

▼ 历史

德维特等人（1977）和 de Wit 等人（1979）得出结论，β-半乳糖苷酶基因座位于 22 号染色体（22q13-qter）上。该基因座被命名为 β-半乳糖苷酶-2（GLB2），但随后的研究表明，“第二个 β-半乳糖苷酶基因座”被命名为 β-半乳糖苷酶基因座。编码β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶的溶酶体保护蛋白（CTSA；613111），位于 20 号染色体上，而不是 22 号染色体上。

通过对小鼠-人体细胞杂交细胞的研究，Rushton 和 Dawson（1977）得出结论，所有糖鞘脂 β-半乳糖苷酶都位于 12 号染色体上，但作者无法回答单独的 β-半乳糖苷酶的数量问题。然而，德维特等人（1979）没有发现 12 号染色体上存在 GLB1 基因座的证据。

在 3p14.2-p11 的从头间质缺失的情况下，Hertz 等人（1988）发现 β-半乳糖苷酶-1 水平正常，因此排除该区域作为该基因的位点。

▼ 等位基因变异体（29 个选定示例）：

.0001 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1、ARG49CYS

Nishimoto 等人在一名患有婴儿期 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G1; 230500）的日本患者中（1991）在 GLB1 基因中发现了一个 145C-T 转换，导致 arg49 到 cys（R49C）取代。尚未鉴定出推定的第二个突变等位基因。 GLB1 mRNA 减少，但可检测到。

.0002 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1、ARG457TER

Nishimoto 等人在一名患有婴儿期 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G1; 230500）的日本患者中（1991）鉴定了 GLB1 基因中的纯合 1369C-T 转变，导致 arg457 到 ter（R457X）的取代。 GLB1 mRNA 检测不到。

.0003 GM1-神经节分裂症，II 型
GLB1、ARG201CYS

Nishimoto 等人在 4 名患有青少年型 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G2; 230600）的日本患者中（1991）在 GLB1 基因的外显子 6 中发现了 601C-T 转变，导致 arg201 到 cys（R201C）的取代。一名患者的突变是纯合的；在其余 3 名患者中无法鉴定出第二个突变等位基因。所有样本均具有可检测到的 GLB1 mRNA。

吉田等人（1991）在一位患有婴儿晚期 GM1 神经节苷脂沉积症的日本患者中发现了杂合 R201C 突变（参见 230600）。吉田等人（1991）指出核苷酸变化是635C-T。尚未鉴定出第二个突变体 GLB1 等位基因。 β-半乳糖苷酶活性为正常对照的 3%。

卡西奥蒂等人（2003）发现R201C突变酶的残余活性为12.9%，但当与顺式L436F多态性结合时，活性降低至3.8%，表明多态性可以调节酶活性。

.0004 GM1-神经节分裂症，III 型
GLB1、ILE51THR

Nishimoto 等人在 6 名患有成人/慢性 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G3; 230650）的日本患者中进行了研究（1991）在 GLB1 基因中发现了一个 152T-C 转变，导致 ile51 到 thr（I51T）的取代。

吉田等人（1991, 1992）在日本成人 GM1 神经节苷脂沉积症患者中发现了 I51T 突变。作者指出，核苷酸变化是186T-C。除 1 例外，所有患者均为纯合子。一名患者是具有 R457Q 突变的复合杂合子（611458.0008）。在临床上，复合杂合子患者比纯合子患者表现出更严重的神经系统表现和更快的临床病程。 I51T 等位基因显示出 5.28% 至 7.28% 的残余酶活性，而复合杂合子患者的残余酶活性为 4.24%。导致残留酶活性的突变似乎与临床表现的严重程度有关，但其他遗传或环境因素也可能对表型产生影响，因为 I51T 纯合子的发病年龄和临床病程存在相当大的差异。

.0005 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1，165-BP DUP

Yoshida 等人在 2 名患有婴儿型 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G1; 230500）的日本患者中进行了研究（1991）发现了一个 165 bp 的重复（位置 1103-1267），产生异常大的 mRNA。一名患者可能是纯合子，另一名患者可能是杂合子。

.0006 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1、GLY123ARG

Yoshida 等人在一名患有婴儿期 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G1; 230500）的日本患者中（1991）在 GLB1 基因中发现了 401G-A 转变，导致 gly123 到 arg（G123R）的取代。患者有 0.65% 的残留酶活性。尚未鉴定出第二个突变等位基因。

.0007 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1、TYR316CYS

Yoshida 等人在一名患有婴儿期 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G1; 230500）的日本患者中（1991）鉴定了 GLB1 基因中的 981A-G 转变，导致 tyr316 到 cys（Y316C）取代。患者有 0.69% 的残留酶活性。尚未鉴定出第二个突变等位基因。在同一名患者中，Oshima 等人（1992）鉴定了第二个突变体 GLB1 等位基因，即外显子 3 中的 23 bp 重复（611458.0012）。

.0008 GM1-神经节分裂症，III 型
GLB1、ARG457GLN

Yoshida 等人在一位患有成人/慢性 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G3; 230650）的日本患者中（1991）鉴定了 GLB1 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 arg457 到 gln（R457Q）取代的 1404G-A 转变，以及 I51T（611458.0004）。患者淋巴母细胞中的 β-半乳糖苷酶活性为正常对照的 4.24%。

.0009 粘多糖病，IVB 型
GLB1、TRP273LEU

Oshima 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名受影响个体中患有 Morquio 综合征 B（MPS4B；253010），也称为 IVB 型粘多糖贮积症（1991）鉴定了 GLB1 基因中 2 个突变的复合杂合性。所有患者均具有杂合性 851-852TG-CT 变化，导致 trp273 替换为 leu（W273L），以及另一种致病性变化（分别为 R482H，611458.0010 和 W509C，611458.0011）。 W273L突变体显示出8%的残余酶活性。 R482H突变体和W509C突变体没有残留酶活性。

帕施克等人（2001）在 15 名 Morquio 综合征 B 患者中的 14 名中发现了 W273L 突变。

.0010 粘多糖病，IVB 型
GM1-神经节节裂症，I 型，包括
GLB1、ARG482HIS

为了讨论 GLB1 基因中的 1479G-A 转变，导致 arg482 到 his（R482H）取代，Oshima 等人在粘多糖贮积症 IVB（MPS4B; 253010）患者的复合杂合状态中发现了这种转变（1991），参见 611458.0009。 GLB1基因的转变。

Mosna 等人研究了几位患有婴儿 GM1-神经节苷脂沉积症（GM1G1; 230500）的意大利患者（1992）发现 1 名患者是 R482H 取代纯合的。 R482H 突变在其他 6 名不相关的严重 GM1 神经节苷脂沉积症患者中以杂合状态被发现，但在 100 条正常染色体中没有发现。因此，根据与之配对的等位基因，R482H 取代可能导致严重或相对轻微的疾病。

Suzuki 和 Oshima（1993）同样强调了 R482H 突变所观察到的临床表型的广泛变异，具体取决于与其配对的第二个等位基因的性质。它可能导致青少年（230600）或慢性/成人（230650） GM1-神经节苷脂贮积症或婴儿 GM1-神经节苷脂贮积症和 B 型 Morquio 综合征之间的中间类型。他们建议将其命名为“β-半乳糖苷贮积症”。对于这组带有 GLB1 基因突变的疾病。

.0011 粘多糖病，IVB 型
GLB1、TRP509CYS

讨论 GLB1 基因中的 1561G-T 颠换，导致 trp509-to-cys（W509C）取代，Oshima 等人在 IVB 型粘多糖贮积症患者中发现复合杂合状态（1991），参见 611458.0009。

.0012 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1，23-BP DUP

Oshima 等人在一名患有婴儿期 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G1; 230500）的 5 岁男孩中（1992）发现 GLB1 基因中 2 个突变存在复合杂合性：外显子 3 和 Y316C 中存在 23 bp 重复（611458.0007）。重复导致 36 个氨基酸翻译后出现过早终止密码子。重复区域的同源序列表明突变是由不等交叉引起的。该男孩在 6 个月大时出现肝肿大和肝功能障碍。 1岁时发现双侧樱桃红斑点，诊断为GM1-神经节苷脂沉积症。 5岁时，他的病情恶化至去大脑僵化状态。吉田等人此前曾报道过该患者（1991）。

.0013 GM1-神经节分裂症，III 型
GLB1、THR82MET

Chakraborty 等人在 2 个可能不相关的斯堪的纳维亚血统家族中患有成人 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G3; 230650）的受影响成员中（1994）鉴定了 GLB1 基因中的杂合 245C-T 转变，导致 thr82 到met（T82M）取代。核苷酸 245 是横跨外显子 2 和 3 之间内含子的分裂密码子的一部分。功能表达研究表明，突变蛋白具有 3% 至 4% 的残留酶活性。 245C-T 过渡遗传自两个家族的父亲。在 1 个家族中，另一个等位基因显示剪接位点突变（611458.0014），没有残留活性。因此，即使存在可能产生非功能性酶的第二个突变，T82M 取代也会产生足够的功能性酶来产生轻度成人形式的疾病。查克拉博蒂等人（1994）推测 T82M 突变的纯合性可能会在晚年出现，并出现类似于基底神经节疾病的症状，例如帕金森病，因为 Goldman 等人（1981）表明，在成人形式的 GM1-神经节苷脂沉积症中，储存是局灶性的，主要局限于基底神经节。

.0014 GM1-神经节分裂症，I 型
GM1-神经节节裂症，III 型，包括
GLB1、IVS1DS、1-BP INS、+3

Morrone 等人在 2 名患有严重婴儿型 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G1; 230500）的同胞中（1994）鉴定了紧邻保守 GT 剪接供体二核苷酸下游的 GLB1 基因内含子 1 +3 位置中 1 bp 插入（insT）的纯合性。该插入导致了 2 个异常转录本，第一个包含源自内含子 1 5 引物末端的 20 个核苷酸插入，第二个包含外显子 2 编码的序列在剪接过程中被删除。

查克拉博蒂等人（1994）在 2 名 GM1 神经节苷脂沉积症同胞中鉴定出内含子 1 insT 突变的杂合性。它们是另一种 GLB1 突变的复合杂合子，该突变具有残留酶活性 T82M（611458.0013），产生与该疾病的成人形式一致的表型（GM1G3; 230650）。

.0015 粘多糖病，IVB 型
GLB1、TYR83HIS

Ishii 等人在一名 15 岁日本男孩中发现，该男孩患有进行性全身性骨骼发育不良，但没有神经系统表现（MPS4B；253010）（1995）发现了 GLB1 基因中 2 个突变的复合杂合性：tyr83-to-his（Y83H）取代和 R482C（611458.0016）。发现 R482C 突变体不表达可检测的酶活性，而 Y83H 表达较低的酶活性（正常的 2% 至 5%）。

.0016 粘多糖病，IVB 型
GLB1、ARG482CYS

Ishii 等人讨论了 Ishii 等人在 IVB 型粘多糖贮积症（MPS4B; 253010）患者中以复合杂合状态发现的 GLB1 基因中的 arg482-to-cys（R482C）突变（1995），参见 611458.0015。

.0017 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1、ARG208CYS

布斯塔尼等人（1993）报道称，6 名患有婴儿 GM1 神经节苷脂沉积症（GM1G1; 230500）的波多黎各裔患者中，有 2 名 GLB1 基因中的 622C-T 转换是纯合子，导致 arg208 到 cys（R208C）取代。

在随后的分析中，Chiu 等人（1996）发现另外 4 名婴儿 GM1 神经节苷脂沉积症患者中有 3 名有波多黎各血统。其中，2 名患者是 R208C 突变纯合子，另一名患者也是波多黎各人，是杂合子。作者假设这种突变起源于波多黎各，随后转移到南美洲和北美洲。

.0018 IVB 型粘多糖病
GLB1、GLY438GLU

希内克等人（2000）报道了一名 Morquio 综合征 B（MPS4B; 253010）患者，其 GLB1 基因中存在纯合 gly438-to-glu（G438E）取代。该取代位于溶酶体酶和 S-Gal/EBP 蛋白共有的编码区，导致该剪接变体被破坏。来自该患者的成纤维细胞表现出原弹性蛋白分泌受损，并且无法组装成细胞外不溶性弹性蛋白。结果表明，S-Gal 的细胞缺陷是 Morquio 综合征 B 结缔组织和骨骼变形特征的基础。

.0019 GM1-神经节节病，I 型，伴心脏受累
GLB1、ARG351TER

在患有婴儿 GM1 神经节苷脂沉积症和心脏受累的患者中（参见 230500），Hinek 等人（2000）发现了 GLB1 基因中的一个突变，导致 arg351 到 ter（R351X）的取代。由于 β-半乳糖苷酶和 S-Gal mRNA 的不稳定，该突变蛋白与弹性生成受损有关。 β-半乳糖苷酶活性低于对照值的 2%。除了I型疾病的典型特征外，患者还存在心脏扩大、充血性心力衰竭、左心室肥大和收缩力下降。

.0020 粘多糖病，IVB 型
GLB1、THR500ALA

Paschke 等人在一位患有 Morquio 综合征 B 表型（MPS4B；253010）的法国患者中（2001）鉴定了 GLB1 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 thr500 至 ala（T500A）取代的 1532A-C 颠换，以及 Q408P（611458.0021）。 Hinek 等人研究了 T500A 突变（2000）。

.0021 IVB 型粘多糖病
GLB1、GLN408PRO

Paschke 等人在患有 B 型 Morquio 综合征（MPS4B; 253010）的患者中（2001）鉴定了 GLB1 基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 gln408 到 pro（Q408P）取代的 1257A-G 转变，以及 T500A（611458.0020）。

.0022 GM1-神经节分裂症，II 型
GLB1、ARG68TRP

Caciotti 等人在一名 17 个月大时发病的婴儿晚期 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G2; 230600）儿童中进行了研究（2003）发现 GLB1 基因中 2 个突变存在复合杂合性。一个等位基因是一个复杂的等位基因，由 R201C 取代（611458.0003）和顺式遗传自母亲的 leu436-to-phe（L436F）多态性组成，另一个等位基因具有 202C-T 转换，导致 arg68-to-trp（R68W）替代继承自父亲。生化研究显示患者白细胞中残留酶活性为 1.4%。进一步的研究表明，R68W 的变化使 GLB1 酶失活，而 R201C 突变体则具有 12.9% 的残余活性。然而，R201C和L436F等位基因仅具有3.8%的残余活性，表明多态性可以调节酶活性。该儿童在 3 岁时出现失明和痉挛，并于 6.5 岁时因肾衰竭死亡。该患者疾病的临床和分子特征为晚期婴儿 GM1 神经节苷脂沉积症，与两种 II 型表型之间的明确划分一致。 L436F 多态性被认为可以更严重地改变 R201C 突变的影响。

.0023 GM1-神经节节病，I 型，伴心脏受累
GM1-神经节节裂症，I 型，包括
GLB1、ARG59HIS

Morrone 等人在来自意大利东北部的 2 名患有婴儿 GM1 神经节苷脂沉积症并伴有心脏受累的同胞中（参见 230500）（2000）鉴定了 GLB1 基因外显子 2 中的纯合 176G-A 转换，导致溶酶体酶和 EPB 共有区域内的 arg59-to-his（R59H）取代。除了典型的I型症状外，患者还分别表现出扩张型心肌病和肥厚型心肌病。

圣玛丽亚等人（2007）在来自南美（主要是阿根廷）的 GM1 神经节苷脂沉积病患者中，鉴定出 38 个突变 GLB1 等位基因中的 6 个（15.8%）存在 R59H 突变。全部具有 I 型表型（GM1G1；230500）。两名不相关的吉普赛血统患者的这种突变是纯合的。有些（但显然不是全部）有心脏受累。

.0024 GM1-神经节节病，I 型，伴心脏受累
GLB1、IVS14AS、A-G、-2

Morrone 等人在患有 I 型 GM1-神经节苷脂沉积症并伴有心脏受累的婴儿中（参见 230500）（2000）在 GLB1 基因的内含子 14 中发现了纯合的 A 到 G 转变，导致移码和过早终止。剪接位点发生在溶酶体酶和 EPB 共有的区域。除了典型的 I 型症状外，患者还表现出扩张型心肌病和左心室肥大。

.0025 GM1-神经节节病，I 型，伴心脏受累
GLB1、TYR591ASN

Morrone 等人在患有 I 型 GM1-神经节苷脂沉积症并伴有心脏受累的婴儿中（参见 230500）（2000）鉴定了 GLB1 基因外显子 16 中的纯合 1771T-A 颠换，导致在溶酶体酶和 EPB 共有的区域中 tyr591 至 asn（Y591N）取代。孩子患有扩张型心肌病和主动脉瓣狭窄。受影响的胎儿也有相同的突变。这家人来自意大利南部的坎帕尼亚。

.0026 GM1-神经节节病，I 型，伴心脏受累
GLB1、TYR591CYS

Morrone 等人在 2 名患有 I 型 GM1-神经节苷脂沉积症并伴有心脏受累的男性双胞胎中（参见 230500）（2000）鉴定了 GLB1 基因外显子 16 中的纯合 1772A-G 转变，导致溶酶体酶和 EPB 共有区域中的 tyr591 至 cys（Y591C）取代。两人均存在右室内传导延迟。这家人来自意大利南部的普利亚。

.0027 IVB 型粘多糖病
GLB1，c.75+2T-G

在患有 IVB 型粘多糖贮积症（MPS4B; 253010）的患者（患者 1）中，Caciotti 等人（2021）鉴定了 GLB1 基因中 2 个突变的复合杂合性：剪接突变（c.75+2T-G）预计会中断规范剪接供体位点，c.2030T-G 颠换预计会导致 val677- C 端区域中的 to-gly（V677G; 611458.0028）取代。通过 GLB1 基因的桑格测序鉴定了这些突变。 gnomAD 数据库中 249,468 个等位基因中有 2 个仅处于杂合状态，报告了 V677G 突变。患者淋巴细胞的蛋白质印迹分析显示 GLB1 和 EBP 蛋白的表达增加。

.0028 IVB 型粘多糖病
GLB1、VAL677GLY

为了讨论 GLB1 基因中的 c.2030T-G 颠换，预计会导致 val677-to-gly（V677G）取代，该取代在 IVB 型粘多糖贮积症（MPS4B; 253010）患者的复合杂合状态中被发现卡西奥蒂等人（2021），参见 611458.0027。

.0029 GM1-神经节分裂症，I 型
GLB1、ASP151TYR

Mohamed 等人在一名近亲父母所生的 5 岁阿联酋男孩中发现，患有婴儿期 GM1-神经节苷脂沉积症（GM1G1；230500）（2020）鉴定了 GLB1 基因外显子 4 中 c.451G-T 颠换的纯合性，导致保守残基处出现 asp151 至 tyr（D151Y）取代。该突变是通过 GLB1 基因的桑格测序鉴定的。蛋白质模型预测突变会影响蛋白质的整体二级结构。对患者成纤维细胞的测试显示，残留 β-半乳糖苷酶活性低于 1%。患者成纤维细胞的免疫荧光染色表明，突变蛋白转移和加工不当，导致内质网被捕获。对患者成纤维细胞的进一步研究表明，内质网捕获突变蛋白不会引发未折叠蛋白反应。