脑室周围结节性异位症9；微管相关蛋白1B

MAP1B基因编码微管结合蛋白家族中的一个成员，该蛋白对于大脑发育过程中的轴突生长和突触成熟很重要。MAP1B主要在神经体，树突和轴突中表达。在发育过程中富含轴突生长锥。在成年大脑中，MAP1B表达在保留可塑性的区域中仍然很高。MAP1B经历翻译后修饰，其中被切割为重链（HC）和轻链（LC1）（Walters等人，2018年摘要）。

细胞遗传学位置：5q13.2
基因座标（GRCh38）：5：72,107,474-72,209,564

▼ 克隆和表达
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Lien等人使用针对肌营养不良蛋白C末端结构域的多克隆抗血清（1991）分离了编码抗原交叉反应蛋白，微管相关蛋白1B（MAP1B）的cDNA克隆。

Lien等（1994）完全克隆了人MAP1B基因并对其进行了测序。推导的830个氨基酸蛋白与大鼠和小鼠MAP1B的总体同一性为91％。MAP1B在脑和脊髓中高表达，而在肌肉中低得多。

▼ 基因结构
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Hammarback等（1991年）发现LC1是组成MAP1B复合体的3条轻链之一，被编码在MAP1B的3端。他们的数据表明，重链和LC1是通过蛋白水解加工前体多肽而产生的。

Lien等（1994）确定MAP1B基因有7个外显子。第三个外显子包含在小鼠或大鼠MAP1B中不代表的序列。标记为3A的该序列存在于另一种转录本的5个引物末端，其表达水平约为全长转录本的十分之一。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Lien等（1991）将MAP1B基因定位到5q13染色体上，靠近脊髓肌肉萎缩（SMA；253300）基因座。发现MAP1B是SMA基因位点最近的标记。它的5个主要末端朝向着丝粒（Wirth et al。，1993）。

▼ 基因功能
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艾伦等（2005）表明，gigaxonin（605379）控制蛋白质降解，对神经元功能和生存至关重要。他们提出了证据，表明吉加索宁通过其氨基末端BTB结构域与泛素激活酶E1（314370）结合，而羧基末端的海藻糖重复序列结构域直接与MAP1B的轻链（LC）相互作用。gigaxonin的过度表达导致MAP1B-LC降解增强，这可能被蛋白酶体抑制剂所拮抗。gigaxonin的消融导致巨轴突神经病（GAN）空神经元中的MAP1B-LC大量积累。此外，艾伦等（2005年）结果表明，野生型皮质神经元中MAP1B的过表达导致GAN空神经元的细胞死亡，而降低MAP1B水平则显着提高了空神经元的存活率。艾伦等（2005年）得出的结论是，他们的研究结果确定了gigaxonin是一种泛素支架蛋白，可控制MAP1B-LC降解，并为深入了解人类神经退行性疾病的分子机制提供了见识。

秤等（2009）发现Dyrk1a（600855）在S1392处磷酸化Map1b从而引发Map1b，随后在培养的大鼠胚胎皮层神经元中在S1388处被Gsk3-β（GSK3B; 605004）磷酸化。进一步的分析表明Dyrk1a引发和未引发的Gsk3-β磷酸化位点参与生长的皮质神经元轴突中微管稳定性的调节。

▼ 分子遗传学
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Heinzen等人在4例脑室周围结节性异位症9（PVNH9; 618918）中无关的先证者中（2018）鉴定杂合无义或MAP1B基因（参见移码突变，例如，157129.0001 - 157129.0003）。一名患者发生了从头突变，两名无亲缘关系的患者从未经脑成像的临床未受影响的父亲那里继承了这些变异，最后一名患者从母亲那里获得了这种突变，该母亲的大脑成像具有相似但较轻的结构异常。通过外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，未在gnomAD数据库中找到。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计所有这些都会导致过早终止和功能丧失（LOF）。Heinzen等（2018）注意到虽然MAP1B非常不适应功能变异，但在ExAC和gnomAD数据库中很少观察到LOF变异。这些患者是从202名接受外显子组测序的PVNH患者中确定的。

Walters等人在3个带有PVNH9的冰岛家庭的受灾成员中（2018）确定了MAP1B基因（外显子5 3个不同杂无义或移码突变157129.0004 - 157129.0006）。通过全基因组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，尽管表型的表达具有可变性，但与家族中的疾病隔离开来。在包括gnomAD在内的公共数据库中都没有这些变体。突变表达到HeLa细胞中表明产生了预期大小的截短蛋白。Walters等（2018）指出所有突变导致该蛋白质的LC1结构域缺失。

Julca等人在一个患有PVNH9的7岁男孩中（2019）在MAP1B基因（E679X; 157129.0007）中鉴定了从头杂合无义突变。突变是通过全外显子组测序发现的。未进行变体功能研究和患者细胞研究。

▼ 动物模型
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神经元微管被认为在树突和轴突形成中起作用。发育中和成人大脑微管的不同部分与不同的微管相关蛋白相关。MAP1B在大脑的不同部位表达，可能在神经元可塑性和大脑发育中起作用。Edelmann等（1996）产生的小鼠通过基因靶向方法在MAP1B中进行插入。修饰纯合的小鼠在胚胎发生期间死亡。杂合子表现出一系列的表型，包括较慢的生长速度，一只或两只眼睛的视敏度不足以及运动系统异常。对受严重影响的小鼠的组织化学分析显示，其浦肯野细胞树突状过程异常，不与MAP1B抗体反应，并显示出MAP1A（600178）抗体的染色减少。在嗅球，海马和视网膜中观察到相似的组织学和免疫化学变化，为观察到的表型提供了基础。

张等（2001）使用功能丧失的突变体和FMR1（309550的过表达）开发了脆性X综合征（300624）的果蝇模型。）同系物Dfxr（果蝇脆弱X相关基因）。Dfxr nulls显示扩大的突触终端，而神经元的过表达导致越来越少的突触钮扣。突触的结构缺陷伴随着神经传递的改变，在中央和周围突触中具有突触类型特异性调节。这些表型模仿了在Futsch突变体中观察到的那些，Futsch是与哺乳动物MAP1B具有同源性的微管相关蛋白。Dfxr的免疫沉淀显示与Futsch mRNA相关，Western印迹分析表明Dfxr反向调节Futsch表达。Dfxr-Futsch双突变体恢复了正常的突触结构和功能。张等（2001年） 提出Dfxr充当Futsch的翻译阻遏物，以调节微管依赖性突触的生长和功能。

▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001室旁结节性异位症9
MAP1B，ARG303TER

Heinzen等在脑室周围结节性异位症9（PVNH9; 618918）的患者中（2018）在MAP1B基因的第5外显子中鉴定了从头杂合的c.907C-T过渡（c.907C-T，NM_005909.3），导致arg303-to-ter（R303X）取代。该突变是通过基于三重基因的外显子组测序发现的，并通过Sanger测序证实的，但在gnomAD数据库中找不到。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0002室周结节异型症9
MAP1B，GLN532TER

Heinzen等在脑室周围结节性异位症9（PVNH9; 618918）的患者中（2018）在MAP1B基因的外显子5中鉴定出杂合的c.1594C-T过渡（c.1594C-T，NM_005909.3），导致gln532-to-ter（Q532X）取代。该患者是从临床未受影响的父亲那里继承的突变，而父亲没有经过脑成像检查。该突变是通过基于三重基因的外显子组测序发现的，并通过Sanger测序证实的，但在gnomAD数据库中找不到。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0003室旁结节性异位症9
MAP1B，ARG1106TER

Heinzen等在脑室周围结节性异位症9（PVNH9; 618918）的患者中（2018）在MAP1B基因的外显子5中鉴定出杂合的c.3316C-T过渡（c.3316C-T，NM_005909.3），导致arg1106-to-ter（R1106X）取代。患者从母亲那里继承了这种突变，母亲的大脑成像具有相似但不那么严重的异常。该突变是通过基于三重基因的外显子组测序发现的，并通过Sanger测序证实的，但在gnomAD数据库中找不到。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0004室旁结节性异位症9
MAP1B，1-BP DEL，2133G

Walters等人在5代冰岛家庭（家庭1）的8个患室性结节性异位症9（PVNH9；618918）的成员中进行了研究（2018）在MAP1B基因的外显子5中发现一个杂合的1 bp缺失（c.2133delG，NM_005909），导致重链的微管结合域发生移码和过早终止（Glu712LysfsTer10）。该突变通过全基因组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。但是，有1名诊断为智障且智商为57的个体没有携带该变体。在包括gnomAD在内的公共数据库中或在30,000多个冰岛人中都找不到这种突变。突变表达到HeLa细胞中表明产生了预期大小的截短蛋白。

.0005室旁结节性异位症9
MAP1B，GLU1032TER

Walters等人在3个具有同等表达的心室结节异位症9（PVNH9; 618918）的冰岛同胞及其母亲（家庭2）中（2018）在MAP1B基因的外显子5中鉴定出杂合的c.3094G-T颠换（c.3094G-T，NM_005909），导致在蛋白的重链区域中发生了glu1032-to-ter（E1032X）取代。该突变通过全基因组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。它在包括gnomAD在内的公共数据库中不存在。突变表达到HeLa细胞中表明产生了预期大小的截短蛋白。

.0006室旁结节性异位症9
MAP1B，ARG1664TER

Walters等人在一个具有可变表达的脑室周围结节异位症9（PVNH9; 618918）的母亲和女儿（家庭3）中（2018）在MAP1B基因的外显子5中鉴定出杂合的c.4990C-T过渡（c.4990C-T，NM_005909），导致该蛋白重链区域中的arg1664-to-ter（R1664X）取代。该突变通过全基因组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在包括gnomAD在内的公共数据库中找不到该文件。突变表达到HeLa细胞中表明产生了预期大小的截短蛋白。

.0007室旁结节性异位症9
MAP1B，GLU679TER

在一个7岁男孩的脑室周围结节异位症9（PVNH9; 618918）中，Julca等人（2019）在MAP1B基因的第5外显子中鉴定了一个从头杂合的c.2035G-T转化（c.2035G-T，NM_005909），导致了glu679-to-ter（E679X）取代。突变是通过全外显子组测序发现的。未进行变体功能研究和患者细胞研究。