蛋白酶体 26S 亚基，非 ATP 酶，12； PSMD12

p55
RPN5

HGNC 批准的基因符号：PSMD12

细胞遗传学位置：17q24.2 基因组坐标（GRCh38）：17:67,337,916-67,366,577（来自 NCBI）

▼ 说明

PSMD12基因编码26S蛋白酶体19S调节亚基的一个亚基，负责泛素-蛋白酶体系统中多种细胞蛋白的ATP依赖性降解（Kury等人总结，2017）。

26S 蛋白酶体是由 20S 蛋白酶体（催化子复合物）和 PA700（调节子复合物）组成的 2,000 kD 蛋白质复合物。大约 700 kD PA700 复合物由大约 20 个大小从 25 kD 到 112 kD 的异质蛋白组成。这些亚基可分为 2 类，一类是 AAA（与各种细胞活动相关的 ATP 酶）家族成员，另一类不是（Saito 等人总结，1997）。

▼ 克隆与表达

斋藤等人（1997）对牛 PA700 复合物的 p55 亚基的肽进行了测序。他们鉴定了编码同源蛋白的人类 EST，并使用该 EST 分离了编码人类 p55（也称为 PSMD12）的肝母细胞瘤 HepG2 细胞 cDNA。推导的 456 个氨基酸的 PSMD12 蛋白的计算分子量为 52,903 Da。作者鉴定了一种假定的酿酒酵母同源物，并将其命名为 NAS5，与 PSMD12 具有 41.1% 的氨基酸序列同一性。 NAS5 基因的破坏导致死亡。

▼ 分子遗传学

Kury 等人在 4 名患有神经发育障碍 Stankiewicz-Isidor 综合征（STISS; 617516）的无关患者中（2017）鉴定了 PSMD12 基因（604450.0001-604450.0004）中的从头杂合截断或剪接位点突变。 3例患者的突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；第四名患者的突变是通过外显子组测序发现的。对 1 名患者细胞的研究显示全长 PSMD12 的量减少，与单倍体不足相一致。转染突变（604450.0001）的细胞显示出突变转录本的存在，但不存在预测的截短蛋白，表明翻译效率低下或突变蛋白的降解增加。转染的细胞还表现出高分子量泛素修饰蛋白的异常积累，但蛋白酶体催化活性并未受损。另外六名患有类似疾病的患者被发现存在包含 PSMD12 基因的染色体 17q24.2 的不同杂合性缺失：这些缺失的大小在 0.62 至 4 Mb 之间。这些发现支持了 PSMD12 作为发育过程中蛋白酶体功能的支架亚基的生物学重要性，在神经发生中具有特殊作用。

▼ 动物模型

库里等人（2017）发现 CRISPR/Cas9 介导的斑马鱼胚胎中 psmd12 直系同源物的破坏导致视神经盖变小，提示小头畸形、肾小管缺陷和颅面异常。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 斯坦基维茨-伊西多综合症
PSMD12、ARG123TER

Kury 等人在一名患有 Stankiewicz-Isidor 综合征（STISS; 617516）的 8 岁男孩中（2017）在 PSMD12 基因的外显子 4 中发现了一个从头杂合的 c.367C-T 转换（c.367C-T, NM_002816.3），导致 arg123 到 ter（R123X）的取代。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组测序项目或 ExAC 数据库的 350 个内部对照外显子组中未发现该突变，或超过 40,000 个其他外显子组。患者细胞显示全长 PSMD12 量减少，与单倍体不足一致。转染突变的细胞显示出突变转录本的存在，但不存在预测的截短蛋白，表明翻译效率低下或突变蛋白的降解增加。转染的细胞还表现出高分子量泛素修饰蛋白的异常积累，但蛋白酶体催化活性并未受损。

.0002 斯坦基维茨-伊西多综合症
PSMD12、LEU425TER

Kury 等人在一名患有 Stankiewicz-Isidor 综合征（STISS; 617516）的 10 岁男孩中（2017）在 PSMD12 基因的最后一个外显子（外显子 11）中鉴定出从头杂合的 c.1274T-G 颠换（c.1274T-G，NM_002816.3），导致 leu425 到 ter（L425X）的取代。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组测序项目或 ExAC 数据库的 350 个内部对照外显子组中未发现该突变，或超过 40,000 个其他外显子组。突变转录本预计会逃避无义介导的 mRNA 衰减并破坏 PCI 结构域，而 PCI 结构域对于 PSMD12 的支架功能至关重要。

.0003 斯坦基维茨-伊西多综合症
PSMD12、ARG201TER

Kury 等人在一名患有 Stankiewicz-Isidor 综合征（STISS; 617516）的 14 岁男孩中（2017）在 PSMD12 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 c.601C-T 转换（c.601C-T, NM_002816.3），导致 arg201 到 ter（R201X）的取代。该突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组测序项目或 ExAC 数据库的 350 个内部外显子组中未发现该突变。或超过 40,000 个其他外显子组。

.0004 斯坦基维茨-伊西多综合症
PSMD12、IVS8AS、A-G、-2

Kury 等人在一名患有 Stankiewicz-Isidor 综合征（STISS; 617516）的 14 岁男孩中（2017）在 PSMD12 基因（c.909-2A-G, NM_002816.3）的内含子 8 中发现了从头杂合的 A 到 G 转变，预计会导致剪接位点改变。