细胞因子信号传导抑制剂 3； SOCS3

STAT 诱导的 STAT 抑制剂 3； SSI3
细胞因子诱导的 SH2 蛋白 3； CIS3

HGNC 批准的基因符号：SOCS3

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:78,356,778-78,360,925（来自 NCBI）

▼ 说明

细胞因子信号传导抑制蛋白（SOCS）是免疫反应的关键调节因子，并在经典的负反馈循环中发挥作用。 SOCS3 由免疫系统内的多个细胞谱系瞬时表达，主要作为激活 JAK（参见 147795）-STAT3（102582）途径的细胞因子的负调节因子发挥作用（Hill 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

源等人（1997）基于其序列相似性和与小鼠 Ssi1 探针的杂交，从 Jurkat cDNA 文库中分离出编码 SSI3（STAT 诱导的 STAT 抑制剂 3）的人类 cDNA。 SSI3基因编码推导的225个氨基酸的蛋白质。增原等人（1997）分离出相同的基因并将其称为CIS3（细胞因子诱导的SH2蛋白-3）。斯塔尔等人（1997）将该基因称为 SOCS3（细胞因子信号传导抑制因子 3）。

▼ 基因功能

增原等人（1997）表明 CIS3 与 JAK2（147796）酪氨酸激酶结构域结合。

Yasukawa 等人使用从 Soc3 缺陷小鼠获得的巨噬细胞（2003）观察到在脂多糖刺激后，IL10（124092）或 IL6 抑制 Tnf（191160）和 Il12（参见 161561）的产生。这些结果表明 SOCS3 选择性阻断 IL6 的信号传导。

朗等人（2003）报道，在Socs3缺陷型巨噬细胞中，IL6刺激后Stat3的磷酸化延长，但IL10则没有延长。他们得出结论，SOCS3 可以阻止 IFN 诱导的基因表达程序的激活。

他等人（2003）报道了在细胞系（肺癌、乳腺癌和间皮瘤）和原发性肺癌组织样本中功能性 SOCS3 启动子的 CpG 岛中频繁的高甲基化与其转录沉默相关的鉴定。在 SOCS3 甲基化沉默的肺癌细胞中恢复 SOCS3 会导致活性 STAT3（102582）的下调、诱导细胞凋亡和生长抑制。这些结果表明SOCS3的甲基化沉默是癌症发病机制中JAK/STAT通路组成性激活的重要机制之一。数据还表明 SOCS3 疗法可能有助于治疗癌症。

Spangenburg（2005）发现小鼠成肌细胞系分化过程中 Socs3 mRNA 水平和转录活性增加。 Socs3 表达至少部分是由分化过程中胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R；147730）的激活诱导的。 Socs3 cDNA 的过表达增加了成肌细胞分化过程中由骨骼肌 α-肌节蛋白（参见 102610）和血清反应因子（SRF；600589）启动子激活的报告基因的转录，但它不影响 Nfat（参见 NFAT1；600489）启动子的转录。在 Igf1 缺失的情况下，Socs3 有助于成肌细胞分化（147440），表明 SOCS3 激活是 IGF1 信号传导的下游。

乔等人（2005）通过在 Socs3 蛋白的 N 或 C 末端添加膜易位基序，创建了鼠 Socs3 的细胞穿透（CP）形式。两种重组CP-Socs3蛋白在腹腔注射后2小时内分布到小鼠的多个器官，并在白细胞和淋巴细胞中持续至少8小时。 CP-Socs3 通过减少炎症细胞因子的产生并减轻肝细胞凋亡和出血性坏死，保护小鼠免受葡萄球菌肠毒素 B 和脂多糖的致命影响。 CP-Socs3 还减少伴刀豆球蛋白 A 诱导的肝细胞凋亡。乔等人（2005）得出结论，用 CP-SOCS3 补充 SOCS3 的细胞内储备可以抑制急性炎症的影响。

Sonkoly 等人使用微阵列分析和定量实时 PCR（2007）表明，与正常皮肤相比，miR203（MIRN203; 611899）的表达在银屑病皮肤病变中持续上调（参见 177900）。原位杂交显示 miR203 在银屑病皮损皮肤的所有表皮层中表达增加。桑科利等人（2007）在 SOCS3 的 3-prime UTR 中鉴定了一个进化上保守的推定 10 核苷酸 miR203 结合位点。免疫组织化学分析显示SOCS3蛋白的表达与miR203互补，健康皮肤角质形成细胞基底层SOCS3表达较高，而银屑病皮损真皮中SOCS3表达受到抑制。蛋白质印迹分析证实了银屑病中 SOCS3 的下调。实时定量PCR显示银屑病和健康皮肤中SOCS3 mRNA表达没有显着差异，表明银屑病中SOCS3的下调发生在转录后水平。由于 SOCS3 缺陷导致 STAT3 持续激活，以响应 IL6（147620）（一种存在于银屑病病变中的细胞因子），Sonkoly 等人（2007）提出在银屑病病变中 miR203 对 SOCS3 的抑制导致 STAT3 持续激活。

马等人（2007）指出小鼠肾脏中的 Hnf1b（189907）敲除会导致囊肿形成。 Ma 等人使用全基因组染色质免疫沉淀和 DNA 微阵列分析以及 mRNA 表达的微阵列分析（2007）将 Socs3 鉴定为小鼠肾脏中的 Hnf1b 靶基因。 Hnf1b 与 Socs3 启动子结合并抑制 Socs3 转录。在 Hnf1b 敲除小鼠和表达显性失活突变体 Hnf1b 的肾上皮细胞中，Socs3 的表达增加。 Socs3 水平的增加通过降低 Erk（参见 MAPK1；176948）和 Stat3 的磷酸化来抑制 Hgf（142409）诱导的肾小管形成。相反，在表达显性失活突变体 Hnf1b 的肾上皮细胞中敲低 Socs3，可以通过恢复 Erk 和 Stat3 的磷酸化来挽救 Hgf 诱导的肾小管形成的缺陷。马等人（2007）得出结论，HNF1B 通过控制 SOC3 的表达来调节肾小管发生。

萨比奥等人（2008）通过工程小鼠探索了 JNK1（601158）信号传导机制，其中 Jnk1 基因在脂肪组织中被选择性消除。脂肪组织中 JNK1 的缺乏抑制了高脂肪饮食引起的肝脏胰岛素抵抗。脂肪组织依赖 JNK1 分泌炎症细胞因子 IL6，导致肝脏 SOCS3 表达增加，从而诱导肝脏胰岛素抵抗。萨比奥等人（2008）得出结论，脂肪组织中的 JNK1 激活可导致肝脏中的胰岛素抵抗。

成人视网膜神经节细胞（RGC）中 PTEN（601728）或 SOCS3 的缺失可单独促进显着的视神经再生，但再生在挤压损伤后约 2 周逐渐减少（Park 等，2008；Smith 等，2009）。孙等人（2011）值得注意的是，同时删除 PTEN 和 SOCS3 可以实现强健且持续的轴突再生。孙等人（2011）进一步表明，PTEN 和 SOCS3 调节 2 条孤立的途径，这些途径协同作用，促进增强的轴突再生。基因表达分析表明，双重缺失不仅会导致许多生长相关基因的诱导，而且还允许 RGC 在损伤后将一系列基因的表达维持在生理水平。孙等人（2011）得出的结论是，他们的结果揭示了 mTOR（601231）和 STAT3（102582）途径的同时激活是维持成人中枢神经系统长距离轴突再生的关键，这是功能恢复的关键一步。

▼ 生化特征

巴邦等人（2006）描述了鼠Socs3与来自II6受体信号亚基gp130的含磷酸酪氨酸的肽复合物的溶液结构（IL6ST；600694）。复合物的结构表明，7 个残基形成了一个主要为疏水性的结合基序。 Socs3 SH2 结构域之外的区域对于配体结合很重要；特别是，紧邻 SH2 结构域 N 端的 15 个残基 α 螺旋与磷酸酪氨酸结合环直接接触，并在一定程度上决定了其几何形状。 SH2 结构域本身包含 35 个残基的非结构化 PEST 基序，可增加 Socs3 周转率。

▼ 分子遗传学

有关 SOCS3 基因变异与特应性皮炎之间可能关联的讨论，请参阅 ATOD4（605805）。

▼ 动物模型

在胚胎发育过程中，SOCS3 在红系细胞中高度表达，并且不依赖于促红细胞生成素（EPO；133170）。马林等人（1999）发现小鼠体内转基因介导的表达阻断了胎儿红细胞生成，导致胚胎死亡。小鼠中 Socs3 基因的纯合缺失会导致 12 至 16 天的胚胎死亡，并伴有明显的红细胞增多症。而且，祖细胞的体外增殖能力大大增加。缺乏 Socs3 的胎儿肝脏干细胞可以在受到致命辐射的成年人中重建造血功能，这表明它的缺失不会干扰骨髓红细胞生成。 Jak3（600173）缺陷小鼠的淋巴谱系重建也正常发生。这些结果表明 SOCS3 对于负向调节胎儿肝脏造血至关重要。

罗伯茨等人（2001）培育出缺乏功能性 Socs3 基因的小鼠。他们表明，Socs3 -/- 小鼠在妊娠中期的死亡与胚胎缺陷无关，但与胎盘特定区域的异常有关。他们得出的结论是，Socs3缺失小鼠的死亡是由于胎盘功能不全造成的，并且没有发现红细胞生成缺陷的证据。

高桥等人（2003）发现Socs3缺陷的胎盘减少了海绵滋养层细胞，增加了滋养层次级巨细胞。 Socs3 在滋养层干细胞系中的过度表达抑制巨细胞分化。相反，Socs3缺陷的滋养层干细胞在培养物中更容易分化为巨细胞。白血病抑制因子（LIF；159540）在体外促进巨细胞分化，而Lif受体（LIFR；151443）缺陷导致体内巨细胞分化丧失。 Lifr 缺陷挽救了 Socs3 缺陷型胎盘缺陷和胚胎致死。高桥等人（2003）得出结论，SOCS3 是滋养层分化中 LIFR 信号传导的重要调节因子。

克罗克等人（2003）使用条件基因打靶来产生肝脏和巨噬细胞中缺乏 Socs3 的小鼠。他们发现 IL6（147620）诱导 Soc3 -/- 细胞中 Stat1（600555）和 Stat3（102582）的延长激活，而 IFNG（147570）则诱导正常激活。相反，在 IL6 刺激后，Socs1 缺陷细胞中 Stat 激活正常，但在 IFNG 刺激后延长。微阵列分析显示，注射IL6后Soc3缺陷小鼠肝脏中的基因表达模式与注射IFNG的正常小鼠相似。克罗克等人（2003）得出结论，SOCS3 和 SOCS1 在 IL6 和 IFNG 调节中具有相互的功能，并且 SOCS3 可能在阻止 IL6 刺激的细胞中的 IFNG 样反应中发挥作用。

细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）家族的成员参与许多炎症性疾病的发病机制。 SOCS3 主要在 2 型辅助 T 细胞中表达，Seki 等人（2003）研究了它在 TH2 相关过敏性疾病中的作用。他们发现 SOCS3 表达与哮喘和特应性皮炎的病理学以及过敏性人类患者的血清 IgE 水平之间存在很强的相关性。 Socs3 转基因小鼠在气道过敏模型系统中表现出 TH2 反应增强和多种哮喘特征的病理特征。相比之下，显性失活突变体Socs3转基因小鼠以及Socs3杂合缺失小鼠的TH2发育减少。这些数据表明SOCS3在调节TH2介导的过敏性免疫疾病的发生和维持中具有重要作用，并提示SOCS3可能成为抗过敏药物的新治疗靶点。

陈等人（2006）使用条件敲除方法来检查 Socs3 对小鼠 T 辅助细胞（Th）细胞极化的影响。他们发现 Socs3 对 Th1 或 Th2 极化几乎没有影响，但它在限制 Th17 细胞的产生方面发挥着重要作用，Th17 细胞是选择性产生 Il17（603149）的 Th 细胞子集，被认为是炎症的调节因子。 Il23（参见 605580）诱导的 Stat3 磷酸化在缺乏 Socs3 的 Th 细胞中增强。染色质免疫沉淀和 PCR 分析表明 Stat3 与 Il17 和 Il17f（606496）启动子结合，并且这种结合通过 Il23 刺激而增强。 RT-PCR、ELISA 和流式细胞术分析表明，在 Socs3 缺失的情况下，Il17 表达增加。 Tgfb（190180）和 Il6 的刺激可有效诱导 Il17 的分泌，并且这种刺激在不存在 Socs3 的情况下会增强。陈等人（2006）得出结论，SOCS3 通过减弱 Stat3 的磷酸化来限制 Th17 细胞极化的发展，从而在 Th 细胞分化中发挥重要作用，Stat3 可能是 IL17 转录的直接调节因子。

黄等人（2006）发现，由甲基化牛血清白蛋白和 Il1（参见 147760）诱导的类风湿性关节炎（RA; 180300）小鼠模型在造血细胞和内皮细胞中缺乏 Socs3 的小鼠中病情加重。突变小鼠的炎症性关节炎增强与明显的骨质破坏以及破骨细胞和中性粒细胞浸润增加有关。血液、脾脏和骨髓中的中性粒细胞数量也增加。 Il6 和 Gcsf（CSF3；138970）的血清水平升高，引流淋巴结增大并含有产生 Il17 的过度增殖 T 细胞。来自突变小鼠的巨噬细胞也对 Il1 过度反应。黄等人（2006）得出结论，SOCS3 是 IL1 依赖性急性炎症性关节炎和破骨细胞生成的关键负调节因子。

希尔等人（2010）研究了异体干细胞移植后 Socs3 对移植物抗宿主病（GVHD；见 614395）的影响。他们发现，来自仅造血细胞缺乏Socs3的小鼠的移植物具有增强诱导急性GVHD的能力。对Socs3缺陷仅限于骨髓或T细胞谱系的供体进行移植表明，伴有胃肠道病理学的急性GVHD死亡仅发生在来自Socs3缺陷的T细胞供体的移植物中。缺乏Socs3的T细胞经历了增强的同种异体抗原依赖性增殖，并在干细胞移植后产生Il10、Il17和Ifng，尽管急性GVHD诱导仅依赖于Ifng。此外，Socs3 缺陷的供体 T 细胞诱导严重的 Tgfb（190180）和 Ifng 依赖性硬皮病 GVHD。希尔等人（2010）提出小SOCS3模拟物的递送可能有助于抑制急性和慢性GVHD。

史密斯等人（2009）发现视网膜神经节细胞中 Socs3 的敲除可促进神经元存活并允许挤压损伤后视神经再生。 gp130（IL6ST; 600694）和 Socs3 的双重敲除可阻断损伤后的轴突再生，表明 Socs3 抑制 gp130 依赖性信号通路。神经损伤后睫状生长因子（CNTF；118945）上调，玻璃体内注射 Cntf 进一步增强了 Socs3 敲除小鼠的轴突再生。