HOX 转录反义 RNA，非编码; HOTAIR

HOX 反义基因间 RNA
长基因间非编码 RNA HOTAIR
lincRNA HOTAIR

HGNC 批准的基因符号：HOTAIR

细胞遗传学位置：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:53,962,308-53,974,956（来自 NCBI）

▼ 说明

长基因间非编码 RNA（lincRNA），例如 HOTAIR，通过以等位基因和细胞类型特异性方式建立染色质结构域来调节剂量补偿、印记和发育基因表达。 HOTAIR 通过充当多个组蛋白修饰复合物的模块化支架来协调组蛋白修饰（Tsai 等人，2010）。

▼ 克隆与表达

在胚胎发育过程中，成纤维细胞表现出 HOX 基因表达模式，反映了它们沿发育体的前后轴和近远端轴的位置。成人成纤维细胞保留了 HOX 基因表达胚胎模式的许多特征，包括位置效应。 Rinn 等人使用 HOX 平铺阵列来分析代表成人身体 11 个不同位置的成纤维细胞的转录本（2007） 鉴定了超过 200 个 HOX ncRNA，包括 HOTAIR。分子克隆和 Northern 印迹分析证实 2,158 个核苷酸的 HOTAIR 转录物经过剪接和聚腺苷酸化。 Tiling array数据和RT-PCR显示HOTAIR优先在成人后部和远端部位获得的成纤维细胞中表达，其中在足部获得的成纤维细胞中表达最高。发育中的小鼠胚胎的原位杂交证实 Hotair 在后部和远端位点表达，表明从发育到成年的解剖表达模式的保守性。 HOTAIR核苷酸序列在脊椎动物中高度保守，而氨基酸序列包含大量终止密码子且不保守，表明HOTAIR作为长ncRNA起作用。

▼ 基因功能

林恩等人（2007） 表明，在原代人成纤维细胞中，通过 RNA 干扰消除 HOTAIR ncRNA 导致 2 号染色体上 40 kb HOXD 基因座的转录激活，包括 HOXD8（142985）、HOXD9（142982）、HOXD10（142984）、HOXD11（ 142986） 和多个 ncRNA。 HOTAIR 的耗尽导致 HOXD 基因座上 lys27 上的组蛋白 3（参见 602810）三甲基化全面丧失，其中 HOXD4（142981） 和 HOXD8 之间的基因间区域损失最大。 HOTAIR 耗尽还导致 HOXD 基因座上的 SUZ12（606245） 占据适度但持续丧失，表明需要 HOTAIR 来靶向 Polycomb 抑制复合物 2（PRC2） 占据和活性，以沉默 HOXD 基因座的转录。从足和包皮原代人成纤维细胞的核提取物中免疫沉淀 SUZ12，检索内源性 HOTAIR ncRNA。 HeLa 细胞裂解物的相互蛋白质结合测定表明，PRC2 组分 SUZ12 和 EZH2（601573）（而非 PRC1 组分）结合 HOTAIR。

古普塔等人（2010） 表明 HOX 基因座中的 lincRNA 在乳腺癌进展过程中出现系统性失调。称为 HOTAIR 的 lincRNA 在原发性乳腺肿瘤和转移瘤中表达增加，原发性肿瘤中的 HOTAIR 表达水平是最终转移和死亡的有力预测因子。在上皮癌细胞中强制表达 HOTAIR 会诱导 Polycomb 抑制复合物 2（PRC2；参见 601674）在全基因组范围内重新定位为更类似于胚胎成纤维细胞的占据模式，从而导致组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27） 甲基化和基因表达发生改变，并增加癌症侵袭和转移的方式依赖于 PRC2。相反，HOTAIR 的缺失可以抑制癌症侵袭性，特别是在具有过度 PRC2 活性的细胞中。古普塔等人（2010） 的结论是，lincRNA 在调节癌症表观基因组方面具有积极作用，可能是癌症诊断和治疗的重要靶点。

蔡等人（2010） 表明 HOTAIR 可作为至少 2 个不同组蛋白修饰复合物的支架。 HOTAIR 的 5-prime 结构域结合多梳抑制复合物 2（PRC2），而 HOTAIR 的 3-prime 结构域结合 LSD1/CoREST/REST 复合物（参见 609132）。束缚 2 个不同复合物的能力使 RNA 介导的 PRC2 和 LSD1 组装成为可能，并协调 PRC2 和 LSD1 靶向染色质，以耦合 H3K27 甲基化和 H3K4 去甲基化。蔡等人（2010） 得出结论，lincRNA 可以通过提供结合表面来组装选定的组蛋白修饰酶，从而充当支架，从而指定靶基因上的组蛋白修饰模式。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Rinn 等人（2007） 将 HOTAIR 基因对应到 12 号染色体。它位于 HOXC11（605559） 和 HOXC12（142975） 之间基因间区域内的相对链上。