肌萎缩侧索硬化症，易感性，25； ALS25

有证据表明对肌萎缩侧索硬化症 25（ALS25）的易感性是由染色体 12q13 上的 KIF5A 基因（602821）的杂合突变赋予的。

有关肌萎缩侧索硬化症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 ALS1（105400）。

▼ 说明

肌萎缩侧索硬化症是一种神经退行性疾病，其临床特征是快速进行性肌肉无力和呼吸衰竭导致的死亡。与流行病学研究中发现的结果（分别为 62.5 岁和 20 至 30 个月）相比，ALS25 的中位发病年龄（46.5 岁）可能更低，中位生存期（10 年）更长（Nicolas 等，2018）。

▼ 临床特征

尼古拉斯等人（2018）报告了来自 9 个不相关家庭的 19 名 ALS 患者与 KIF5A 基因杂合功能丧失（LOF）变异相关。发病中位年龄为 46.5 ，低于流行病学研究中报道的 ALS 发病年龄（65.2 岁）。 ALS25患者的中位生存时间接近10年（117个月），比流行病学研究报道的（20至36个月）长得多。还报道了两名散发性疾病的患者：他们分别在 50 岁和 52 岁时发病。

布伦纳等人（2018）报道了 3 名无关的先证者患有 ALS25。这些患者具有该疾病的典型特征，包括成人发病的上、下运动神经元系统局部不对称受累，随后泛化、延髓运动受累、疾病快速进展和早期死亡。

▼ 遗传

Brenner 等人报告的 ALS25 在家庭中的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致，外显率可能不完全或依赖于年龄。

▼ 分子遗传学

Nicolas 等人在来自 9 个无关家族的 12 名 ALS25 患者中（2018）鉴定了 KIF5A 基因 C 末端区域的杂合功能丧失（LOF）变异（参见，例如 602821.0014-602821.0016）。基于全基因组关联研究（GWAS）的结果，KIF5A 基因被选为研究候选基因，该研究涉及多个队列，包括 20,806 个 ALS 病例和 59,804 个对照。在 GWAS 中，KIF5A 基因中的 P986L 错义变异（rs113247976）与 ALS 之间存在显着相关性（OR = 1.38，p = 6.4 x 10（-10））。 ALS 与 P986L 的关联在另外 4,159 例 ALS 病例和 18,650 例对照中得到了复制。作者指出，这种错义变异可能不是主要风险因素，并且可能与其他致病变异存在连锁不平衡，或者它可能是一种常见的低外显率风险等位基因。 LOF 点突变最初是在 1,138 名患有家族性 ALS 的先证者和 19,494 名对照者中发现的，这些对照者接受了全外显子组罕见变异负荷（RVB）分析以了解 LOF 变异的关联。尼古拉斯等人（2018）在患者 KIF5A 基因中发现了 6 个杂合 LOF 变异（0.53%），而对照组中有 3 个这样的变异（0.015%）。对该患者队列的进一步分析确定了 KIF5A 基因（Asp996fs 和 Asn999fd）中的 2 个小插入缺失，预计它们会导致移码。 KIF5A 基因的变异达到全外显子组显着性（OR = 41.16，p = 3.8 x 10（-9））。其中两个变异（602821.0014 和 602821.0015）通过桑格测序得到证实，并与该疾病分离到 2 个不相关的家族中。所有 ALS 相关的 KIF5A 变异都发生在 34 bp 的 DNA 片段内，预计会影响编码氨基酸 998-1007 的外显子 27 的剪接。预计突变会导致外显子 27 完全跳过，产生在残基 998 处发生移码的转录物、货物结合结构域正常 C 端 34 个氨基酸的缺失以及异常 39 个氨基酸的延伸酸连接到C末端。预计这 2 个小插入缺失在外显子 27 附近具有类似的效果。在另外 9,046 名 ALS 病例（主要是散发患者）队列中进行 KIF5A 突变筛查，发现另外 3 名 C 端变异携带者。在来自 2 名不相关的突变患者的细胞中证实了剪接异常。尼古拉斯等人（2018）指出，与 SPG10 相关的 KIF5A 突变几乎都是影响 N 端运动结构域的错义突变，而与 ALS 相关的突变主要发现于 C 端货物结合区，这表明基因型/表型相关。尼古拉斯等人（2018）推测 KIF5A 变异通过破坏轴突转移引起疾病。在货物结合结构域中鉴定出的变体可能会导致细胞质蛋白聚集在神经元细胞体上聚集，导致神经突末端某些货物蛋白的缺乏。

Brenner 等人在 3 名患有家族性 ALS25 的无关先证者中（2018）鉴定了 KIF5A 基因中的 3 种不同突变（参见，例如 602821.0017）。这些突变是通过对 426 名先证者进行全外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。在每一个案例中，家庭隔离研究都表明突变与疾病是隔离的，但无法从其他受影响的家庭成员获得 DNA 来证实。还有不完全外显的证据。所有 3 个突变（c.2993-1G-A、c.3019A-G 和 3020+2T-C）均发生在外显子 26 和 27 内或附近的 C 末端，并且所有突变均预计会导致剪接异常。其中 1 名患者的淋巴母细胞中证实存在异常剪接。识别出的变体与 ALS 变体服务器数据库中报告的 c.3020+1G-A 变体相似。布伦纳等人（2018）假设单倍体不足为致病机制。此外，布伦纳等人（2018）在 426 名家族性 ALS 患者中，有 29 名患者的 KIF5A 基因中发现了 P986L 变异（等位基因频率为 3.4%），而 6,137 名对照患者中的 123 名患者（等位基因频率为 1%）和 gnomAD 数据库（等位基因频率为 1.13%）发现了 P986L 变异。）。然而，29 名携带这种错义变异的患者中有 11 名在其他 ALS 相关基因中也有杂合变异。对携带 P986L 变体的淋巴母细胞的分析表明，该变体对剪接没有任何影响，并且 mRNA 水平与对照相似。