白血病抑制因子

通过使用最近克隆的鼠白血病抑制因子（LIF）基因的鼠cDNA作为杂交探针，Gough等人（1988）从基因组库中分离出人类同源物。人基因的核苷酸序列表明与鼠LIF具有78％的序列同一性，没有插入或缺失。

威廉姆斯等（1988）提出LIF与胚胎干（ES）细胞中的分化抑制活性（DIA）相同。

使用流式细胞仪，免疫组织化学分析和原位杂交，久保田等人（2008）证明了小鼠视网膜内皮细胞表达Lif，而Lif受体（LIFR；151443）在周围细胞如星形胶质细胞中表达。

细胞遗传学的位置：22q12.2
基因组坐标（GRCh38）：22：30,240,452-30,257,486

▼ 基因结构
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高夫等（1988）确定编码成熟蛋白的LIF基因区域包含单个插入序列（内含子）。

▼ 测绘
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Sutherland等（1989年）通过对一系列小鼠/人体细胞杂种的Southern分析，并通过原位杂交与2名正常男性和某些具有染色体重排的个体的染色体，将LIF基因定位于22q11-q12.2。该基因在费城易位BCR1（151410）和细胞系GM2324中22q12.2处易位的断裂点之间定位。从高分辨率染色体制备物中的谷物分布来看，最可能的位置被认为是22q12.1-q12.2。Sutherland等（1989）得出结论，LIF基因的位置使其不太可能在髓样白血病或骨髓增生性疾病中起作用。

Budarf等（1989）同样通过Southern印迹分析将LIF基因定位于22号染色体，并将该基因进一步亚定位于尤文肉瘤（ES；133450）断点的远端22q11.2-q13.1 。脉冲场凝胶电泳分析表明，LIF不在ES断点附近。

Selleri等（1991）证明LIF基因在11号染色体断点旁最着丝粒标记的紧邻区域内易位到ES和周围神经上皮瘤（PNE）衍生染色体11号。确定11号染色体上的粘粒标记之间的物理距离约为1 Mb。使用染色体原位抑制杂交技术将ES和PNE断裂点定位在2个紧密间隔的DNA标记之间。观察结果证实了断点和LIF基因位于22q12。由于已显示LIF可以抑制髓样白血病细胞系的体外增殖并阻止培养物中胚胎细胞的分化，因此该基因附近的染色体易位可能会诱导肿瘤发生。然而，

Giovannini等人通过分离YAC和同时含有LIF和抑瘤素M的粘粒克隆（OSM；165095）（1993）证明了这两个基因串联在22q12上，被16 kb的基因组DNA隔开，并以相同的头尾方向转录。紧密的物理联系进一步证明了它们之间的进化关系，这是由它们在小鼠和人类之间的保守同位暗示的。

Bucan等（1993）将同源的鼠Lif基因定位在11号染色体上（严格来说，“鼠”是指鼠科鼠科，包括老鼠和老鼠。但根据惯例，该词几乎只用于老鼠。）

▼ 基因功能
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Patterson（1994）回顾了有关白血病抑制因子的信息，特别强调了它在免疫系统和神经系统之间的界面上的功能作用。细胞表面分子和转导机制在两个系统之间共享，细胞间信使介导它们之间的主动信号传导。众所周知，神经递质和神经肽在神经元之间的交流中起着重要的作用，它们还能够激活单核细胞和巨噬细胞并诱导免疫细胞的趋化性。

细胞因子LIF和BMP2（112261）分别通过不同的受体和转录因子STATs和SMADs发出信号。中岛等（1999）发现LIF和BMP2在原代胎儿神经祖细胞上协同作用以诱导星形胶质细胞。转录共激活因子p300（602700）与STAT3（102582）在其氨基末端以细胞因子刺激无关的方式进行物理交互，并与SMAD1（601595）在其羧基末端以细胞因子刺激依赖性的方式进行交互。由p300桥接的STAT3和SMAD1之间复合物的形成涉及LIF和BMP2的协同信号传导以及随后神经元祖细胞的星形胶质细胞的诱导。

巴拉施等（1999）发现输尿管芽细胞分泌的因子将肾脏间充质转化为上皮细胞，然后明显地形成肾单位。1个此类因子的纯化和测序将其识别为LIF。输尿管芽原位表达LIF，后肾间充质表达其受体。数据表明，LIF是肾脏发育过程中间充质向上皮转化的候选调节因子。

G型人白细胞抗原（HLA-G; 142871）是一种非经典的I类MHC分子，由人浸润性成细胞滋养细胞特异性表达，已被认为在促进概念免疫耐受中发挥作用。Bamberger等（2000年）研究了人类HLA-G启动子的调控。LIF施用导致HLA-G启动子的诱导。LIF处理还导致了HLA-G mRNA的诱导。JEG-3细胞显示具有LIF受体。LIF是在母胎界面产生的多效细胞因子，已被证明在小鼠植入中起着至关重要的作用。LIF由人子宫内膜和滋养层自身大量产生，并且LIF受体存在于滋养层细胞上。作者得出的结论是，LIF可能在调节HLA-G的产生和母胎界面的免疫耐受中发挥作用。

Niwa等（2009年）表明2条LIF信号通路各自连接至通过不同转录因子维持多能性所需的核心电路。在小鼠胚胎干细胞，KLF4（602253）主要由JAK-STAT3通路激活，并优先激活的Sox2（184429），而TBX3（601621）优先被磷脂酰肌醇-3-OH激酶Akt和丝裂原活化蛋白调节激酶途径并主要刺激Nanog（607937）。在没有Lif的情况下，Klf4或Tbx3的人工表达足以维持多能性，同时维持Oct3 / 4的表达（164177）。值得注意的是，在没有Klf4和Tbx3活性的情况下，Nanog的过表达支持小鼠胚胎干细胞的Lif非依赖性自我更新。因此，Niwa等（2009年）得出结论，KLF4和TBX3参与介导LIF信号传递至核心电路，但与维持多能性没有直接关系，因为胚胎干细胞会保持多能性而不在特定情况下表达。

Bozec等（2008）证明FOS相关蛋白FRA2（601575）控制破骨细胞生存和大小。他们观察到，缺乏Fra2的新生小鼠的骨骼具有巨大的破骨细胞，并且通过Lif及其受体Lifr的信号传导受到了损害。同样，缺乏Lif的新生动物有巨大的破骨细胞，Bozec等人（2008）证明Lif是Fra2和c-Jun的直接转录靶标（604641）。此外，缺乏Fra2和Lif的骨骼缺氧，并且表达的缺氧诱导因子1-α（HIF1A; 603348）和Bcl2 水平升高（151430）。Bcl2的过表达足以在体内诱导巨大的破骨细胞，而Fra2和Lif通过Hif脯氨酰羟化酶Phd2的转录调节影响Hif1a（606425）。该途径在胎盘中起作用，因为仅胚胎中Fra2的特异性失活不会引起缺氧或巨破骨细胞表型。Bozec等（2008年）得出结论，因此，胎盘在胚胎发生过程中引起的缺氧会导致幼崽中形成巨大的破骨细胞。

Shi等人从对分泌型胰腺癌疾病介质和潜在分子机制的系统蛋白质组学研究开始（2019）揭示LIF是激活的胰腺星状细胞作用于癌细胞的关键旁分泌因子。主要通过调节癌细胞分化和上皮-间充质转化状态，药理性LIF阻滞和基因Lifr缺失均显着减慢了肿瘤的进展，并增强了化学疗法以延长胰腺导管腺癌小鼠模型的存活率。此外，在小鼠模型和人胰腺导管腺癌中，胰腺中LIF的异常产生都受到病理条件的限制，并且与胰腺导管腺癌的发病机理相关，循环LIF水平的变化与肿瘤对治疗的反应密切相关。

▼ 动物模型
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邹等（2003）在诱导心肌梗塞后立即将LIF质粒DNA注入小鼠大腿肌肉，并发现循环LIF蛋白浓度显着增加。与注射媒介物的小鼠相比，LIF cDNA处理的小鼠在2周时梗死面积和心肌纤维化明显减弱，并且前者的心肌保存和心脏功能优于后者。注射LIF cDNA不仅可以防止缺血区域心肌细胞的死亡，还可以诱导心肌中的新血管形成。此外，LIF cDNA注射增加了细胞周期中心肌细胞的数量，并增强了骨髓细胞向心脏的动员及其分化为心肌细胞的能力。邹等（2003年）提示LIF cDNA可能诱导心肌再生，可能代表心肌梗塞的基因治疗。

Hu等（2007）确定LIF基因，编码对植入至关重要的细胞因子，是p53（191170）调控的基因，在雌性p53无效小鼠中起着植入受损的下游介质的作用。p53调节LIF的基础和诱导转录。p53的丢失会降低子宫中LIF的水平和功能。当短暂诱导的高水平LIF对胚胎植入至关重要时，在p53无效小鼠的子宫中观察到的LIF水平低于p53野生型小鼠的子宫，尤其是在妊娠第4天。该观察结果可能是造成p53基因缺失的雌性小鼠胚胎移植受损的原因。对怀孕的p53无效小鼠施用LIF可通过改善植入来恢复母体生殖。Hu等（2007年）结论是，他们的结果证明了通过LIF调控p53在母体生殖中的功能。

久保田等（2008）发现来自Lif-/-小鼠的视网膜显示出增加的微血管密度，伴随着持续的尖端细胞活性，这是由于血管化区域中星形胶质细胞的Vegf（192240）表达增加所致。Lif-/-小鼠在氧诱导的视网膜病变模型中抵抗高氧攻击，但自相矛盾的是它们的新生血管簇簇数量增加。在培养的星形胶质细胞中，Lif抑制缺氧诱导的Vegf表达。Lif-/-小鼠在视网膜外部组织中显示出增加的微血管密度和Vegf上调。久保田等（2008年）得出的结论是，组织和前进的脉管系统进行通讯以确保使用LIF以及氧气进行充分的血管形成，从而提出了抗血管生成治疗的新策略。

▼ 历史
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Moreau等（1988）得出结论，人类造血生长因子HILDA（DA细胞中的人类白介素）在cDNA序列中与LIF相同。正义等（1990）显示，鼠同源物希尔达（Hilda）位于13号染色体上的二氢叶酸还原酶（126060）基因附近。Doolittle（1992）指出，LIF和HILDA并不相同。Lif和Hilda分别对应小鼠11和13的不同染色体。