伴有皮质下囊肿的巨脑白质脑病 1； MLC1

伴有皮质下囊肿的空泡性巨脑性白质脑病
LVM
VL
伴有肿胀和囊肿的白质脑病
范德纳普病

伴皮质下囊肿 1 的巨脑白质脑病（MLC1） 是由染色体 22q13 上的 MLC1 基因（605908） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

伴有皮质下囊肿的巨脑白质脑病是一种脑白质营养不良，其特征是早发性巨头畸形和迟发性神经功能恶化，包括小脑共济失调、痉挛、癫痫和轻度认知能力下降（Lopez-Hernandez 等人总结，2011）。

伴有皮质下囊肿的巨脑白质脑病的遗传异质性

另请参见 MLC2A（613925），其由 HEPACAM 基因（611642） 中的纯合或复合杂合突变引起，以及 MLC2B（613926），其由 HEPACAM 基因中的杂合突变引起。

▼ 临床特征

范德纳普等人（1995） 描述了 8 名儿童（包括 2 名同胞）的婴儿期发病的脑白质脑病和巨脑畸形综合征。尽管巨脑畸形和磁共振成像（MRI）证据表明白质严重受累，但神经系统检查结果最初正常或接近正常。出现缓慢进行性共济失调和痉挛，而智力功能在疾病发作后数年仍保留。 8 名患者中有 6 名患有癫痫，首次发作时间从 1.5 年到 12 年不等。所有患者均来自荷兰。移民儿童的发病年龄从 2 个月到 10 岁不等。所有患者的 MRI 均显示囊肿。 MRI 显示颞叶尖端和额顶皮质下区域有囊肿。小脑半球轻度受累且不肿胀。大脑半球白质弥漫性异常，蛛网膜下腔明显肿胀。中央白质结构，包括胼胝体、内囊和脑干，相对没有受到影响。 MRI 特征还包括信号强度的弥漫性异常。该疾病的 MRI 异常特征是与临床表现相比严重程度不同、白质异常方面（弥漫性、均匀性异常伴肿胀）、异常分布（幕上、半球白质受累，中枢神经相对较少）白质结构），没有灰质受累，并且存在具有典型位置的囊肿。 MR 光谱相对轻度异常。先天性缺陷筛查，尤其是那些导致巨脑畸形或白质疾病或两者兼而有之的缺陷，结果为阴性。范德纳普等人（1995） 指出，这种疾病可以根据临床和 MRI 结果来定义。其中 4 名患者的父母是近亲结婚，其中 2 名患者的同胞患有该病。作者提出了常染色体隐性遗传模式。

范德纳普等人（1996） 描述了对 van der Knaap 等人描述的一名患者进行脑活检的结果（1995）。发现无皮质受累的海绵状白质脑病。组织病理学结果将该疾病归为空泡性髓鞘病，尽管它与众所周知的形式不同。可能的病理生理机制是周期内最外层髓磷脂层的分裂或周期内最外层髓磷脂层的压缩紊乱。

托普库等人（2000） 报道了空泡性巨脑白质脑病，其特征是白质弥漫性肿胀、大皮质下囊肿和婴儿期发病的巨脑畸形。他们指出了 Goutieres 等人报告的其他病例（1996），辛哈尔等人（1996），Mejaski-Bosnjak 等人（1997） 和 Topcu 等人（1998）。对几个种族群体的家庭研究表明常染色体隐性遗传。

帕特罗诺等人（2003） 报道了来自 15 个无关 MLC 家族的 18 名患者的临床、神经放射学和分子学结果。大多数患者延迟达到自主行走并出现早发性共济失调。大约一半的患者在 11 岁时就失去了行走的能力，大约一半的患者在上学的第一年就出现了学习困难。所有人都患有巨头畸形，大多数人都有癫痫发作。

洛佩兹-埃尔南德斯等人（2011） 报道了一名患有巨脑白质脑病并伴有皮质下囊肿的女性-1。她在出生后的最初几个月内出现了巨大头畸形，此后表现出缓慢的运动退化、癫痫和认知能力下降。 40 岁时的脑部 MRI 显示大脑白质弥漫性信号异常，前颞区出现整体萎缩和皮质下囊肿。她因颅骨外伤去世，享年 57 岁。死后脑部检查显示大脑白质减少，额叶和顶叶出现空洞。显微镜检查显示大脑皮层得以保存，但深部白质缺乏髓磷脂，受影响最严重的区域出现空洞。星形胶质细胞和少突胶质细胞的数量减少，轴突损失。许多缺乏髓磷脂的星形胶质细胞含有α-β-晶状体蛋白（CRYAB；123590），这是一种应激蛋白。

▼ 测绘

Topcu 等人通过对 13 个受影响的土耳其家庭进行基因组扫描（2000） 将疾病位点对应到 22q 的端粒区域，在 3-cM 连锁区间内（该区间的最大多点 lod 得分为 17）。遗传异质性假设下的连锁分析显示不存在遗传异质性。托普库等人（2000） 发现 3 个位置候选基因没有异常：FBLN1（135820）、GSTT1（600436） 和 GSTT2（600437）。

托普库等人（2000） 列举了可能导致他们在绘制 LVM 基因座时遇到困难的几个因素。首先，大约一半的父母是远房表兄弟；因此，预计血统纯合的染色体区域很小。其次，这些家庭的起源人口中大约有 30% 的婚姻是近亲结婚。观察到的杂合子数量大约是根据标记 PIC（多态性信息内容）值预期的一半。因此，血缘关系通过限制等位基因数量来减少标记信息量。第三，LVM 基因座对应到 22q 的端粒末端，该区域标记覆盖率较差。第四，受影响儿童共享的染色体区域的大小似乎很小，即 3 cM。尽管这些家庭起源于土耳其安纳托利亚中部和东南部的农村地区，但没有检测到共享的等位基因或共享的单倍型。这表明遗传标记距离疾病位点仍然太远，无法检测到古老的创始人效应或等位基因异质性的存在。尽管作者指出了这种疾病的轻度和严重形式，但这两种形式似乎都与同一位点有关。

利格沃特等人（2001） 通过对 11 个信息丰富的家族与 MLC 进行连锁分析，将关键区域缩小到大约 250 kb 的区域。一个有 2 名同胞患者的家庭没有显示出与 22qtel 上任何分析的微卫星标记的连锁，表明遗传异质性和至少存在第二个 MLC 基因座。 11 个家族的最大 2 点 lod 得分为 6.6，重组分数为 0.02。

▼ 分子遗传学

Leegwater 等人在 7 个有信息的 MLC 家庭和 6 个无信息的 MLC 家庭中进行了研究（2001） 鉴定了 MLC1 基因中的 12 种不同突变（参见，例如 605908.0001）。

Patrono 等人在 18 名 MLC 患者中的 13 名中（2003） 在 MLC1 基因中发现了 11 个突变。没有明显的基因型/表型相关性。 5 名患者未表现出 MLC1 突变，表明存在遗传异质性。

Lopez-Hernandez 等人在一名患有伴有皮质下囊肿的巨脑白质脑病的女性中进行了研究（2011） 鉴定了 MLC1 基因中的纯合突变（S69L; 605908.0013）。患者脑组织未显示 MLC1 免疫染色，表明细胞表面 MLC1 蛋白表达缺陷是该疾病的基础。 HeLa 细胞中 S69L 突变的体外表达表明，突变蛋白位于细胞内区室，与野生型相比，表面膜表达减少。突变蛋白也表现出稳定性降低。

通过免疫组织化学分析，Sirisi 等人。 Lopez-Hernandez 等人（2014） 观察到 GLIALCAM（HEPACAM; 611642） 在患有皮质下囊肿的巨脑白质脑病患者小脑伯格曼胶质细胞中的错误定位-1（2011）。