WLFRAMIN ER 跨膜糖蛋白; WFS1

WOLFRAMIN

HGNC 批准的基因符号：WFS1

细胞遗传学位置：4p16.1 基因组坐标（GRCh38）：4:6,269,850-6,303,265（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

斯特罗姆等人（1998）在染色体 4p16 上的 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）的精细关键连锁区间中筛选了 4 个候选基因。其中一个基因 WFS1，他们称之为“wolframin”，编码预测的 890 个氨基酸的跨膜蛋白，计算出的分子量约为 100 kD。 WFS1 预计具有 9 个中央跨膜结构域，具有一个胞质外 N 末端和一个胞质内 C 末端。人类 WFS1 与其小鼠同源物具有 87% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到 3.6 kb 的转录物。在心脏中表达较强，在脑、胎盘、肺和胰腺中表达中等，在肝脏、骨骼肌和肾脏中表达较弱。

Inoue 等人孤立地（1998）定位克隆了WFS1基因。他们通过筛选婴儿大脑 cDNA 文库，然后进行 5-prime RACE，获得了全长 cDNA。 WFS1 疏水性曲线表明 WFS1 中存在大约 10 个跨膜片段。 Northern 印迹分析在所有检查的人体组织（包括胰腺）中检测到 3.7 kb 的主要转录物。总 RNA 的 Northern 印迹分析显示，与外分泌胰腺相比，胰岛中 WFS1 高表达。

霍夫曼等人（2003）报道称，钨胺广泛表达，在大脑、胰腺、心脏和胰岛素瘤 β 细胞系中表达水平最高。 Wolframin 在膜中组装成 400 kD 的较高分子量复合物，N-糖基化对其生物发生和稳定性至关重要。

通过蛋白质印迹，Berry 等人（2013）证明 Wfs1 在胚胎第 18.5 天（E18.5）的整个小鼠眼中以及在出生后第 3 天和 21 天的整个晶状体组织提取物中表达。免疫细胞化学证明在 E18.5 发育中的小鼠晶状体中 Wfs1 高水平表达，但不在 E12.5 处。

▼ 基因结构

井上等人（1998）发现 WFS1 基因包含 8 个外显子，跨越 33.4 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Strom 等人（1998）将 WFS1 基因定位到染色体 4p16。

▼ 基因功能

Takeda 等人使用生化方法（2001）表明 WFS1 蛋白是一种完整的、内切糖苷酶 H 敏感的膜糖蛋白，主要定位于内质网（ER）。瞬时转染的 COS-7 细胞中过表达的 WFS1 的免疫荧光染色显示出细胞质上的特征性网状图案，并与 ER 标记染色重叠。在大鼠大脑中，在蛋白质和 mRNA 水平上，WFS1 主要存在于海马 CA1、杏仁核区域、嗅结节和同种皮层浅层的选定神经元中。

奥斯曼等人（2003）发现人类 WFS1 在位于内质网的非洲爪蟾卵母细胞中表达。含有WFS1的平面卵母细胞脂质双层显示出大的阳离子选择性通道活性，该活性被Mg（2+）或Ca（2+）阻断。含有 WFS1 的融合双层在被肌醇 1,4,5-三磷酸激活后显示出斜率电导升高。奥斯曼等人（2003）提出 WFS1 作为 ER 钙通道或 ER 钙通道活性调节剂发挥作用。

Fonseca 等人使用实时 PCR（2005）发现 Wfs1 是由小鼠成纤维细胞中的 ER 应激诱导的，其表达受 Ire1-α（ERN1; 604033）和 Perk（EIF2AK3; 604032）控制，它们参与未折叠蛋白反应。在葡萄糖诱导的胰岛素分泌过程中，小鼠胰岛中 Wfs1 的表达上调，而小鼠 β 细胞中 Wfs1 的敲低会导致 ER 应激和细胞功能障碍。丰塞卡等人（2005）假设 Wolfram 综合征与胰腺 β 细胞的慢性 ER 应激有关。

Zatyka 等人使用酵母 2-杂交分析（2008）发现 WFS1 的 C 端结构域位于 ER 腔中，与 ER 定位的 Na+/K+ ATPase β-1 亚基（ATP1B1; 182330）的 C 端结构域结合。通过对转染的 COS-7 细胞中表达的蛋白质以及人和小鼠细胞系中的内源蛋白质进行相互免疫共沉淀分析，证实了这种相互作用。具有 2 种不同 WFS1 突变的 Wolfram 综合征患者成纤维细胞显示 ATP1B1 水平降低。相反，在小鼠胰岛素瘤细胞系中敲除 Atp1b1 表达会导致 Wfs1 表达减少。扎蒂卡等人（2008）得出结论，与 WFS1 的相互作用可能对于 ER 中 ATP1B1 的成熟很重要，并且这种相互作用的丧失可能导致 Wolfram 综合征中所见的病理学。

▼ 分子遗传学

沃尔弗拉姆综合症 1

斯特罗姆等人（1998）在 Wolfram 综合征 1（WFS1; 222300）患者中发现了 WFS1 基因的两个等位基因的功能丧失突变。 5个家系中发现纯合突变；在另外 3 个家族中也发现了复合杂合性。在第九个家族中，只发现了杂合终止突变。在另外 3 个家族中没有检测到任一等位基因的突变。据报道，其中一个家庭是近亲结婚，但该家庭中没有检测到突变。外显子 1 中的突变（未包括在突变筛选中）、内含子突变（包括缺失）或基因调控侧翼区域的突变可能在这些家族中致病。

哈迪等人（1999）对来自 19 个患有 Wolfram 综合征的英国亲属的 30 名患者进行了直接 DNA 测序，以筛选 WFS1 基因的整个编码区。还对 DNA 进行了结构重排（缺失和重复）和 mtDNA 点突变的筛选。该队列中未发现致病性 mtDNA 突变。作者鉴定了 WFS1 基因中的 24 个突变：8 个无义突变、8 个错义突变、3 个框内删除、1 个框内插入和 4 个移码突变。其中，23个为新突变，大多数发生在8号外显子。大多数患者为2个突变的复合杂合子，没有共同的始祖突变。还分析了数据的基因型-表型关系。尽管注意到了一些有趣的案例，但考虑到小样本量和每个突变的频率表明任何观察到的突变与疾病严重程度之间没有明确的相关性。没有明显的突变热点或簇。

卡尼姆等人（2001）指出，WFS1 基因的突变分析已识别出 90% 的 Wolfram 综合征患者的突变。大多数是复合杂合子，其私人突变分布在整个基因中，没有明显的热点。

科洛西莫等人（2003）在一项针对 19 名意大利 Wolfram 综合征患者的研究中发现了 WFS1 基因中的 19 种不同突变。 19 名患者中有 18 名（95%）发现了突变。除了 1 个之外，所有突变都是新的，优先位于 WFS1 外显子 8，包括缺失、插入、重复以及无义和错义变化。特别是，在 5 个不同的不相关核心家族中检测到 WFS1 密码子 454（606201.0019）中的 16 bp 缺失，这是这些意大利患者中最常见的改变。

Cryns 等人在对 WFS1 基因突变谱的回顾中（2003）指出与 Wolfram 综合征相关的突变遍布整个编码区，并且通常是失活的，这表明功能丧失导致了疾病表型。相比之下，DFNA6/14家族中仅发现非失活突变，且这些突变主要位于C端蛋白结构域。

Domenech 等人在一项针对 6 个西班牙家庭（共有 7 名 Wolfram 综合征患者）的研究中（2004）在 WFS1 基因中鉴定出 3 个先前未描述的突变以及重复 409dup16（606201.0013），先前报道为 425ins16（Gomez-Zaera 等人，2001）。

汉森等人（2005）在 7 个患有 Wolfram 综合征的丹麦家庭的 8 名受影响成员中发现了 WFS1 基因突变。其中四个突变是新颖的。在 14 条疾病染色体中的 11 条中发现了突变； 3个家族中仅发现1个突变。

扎卢阿等人（2008）进行了基于家族的连锁分析，然后对黎巴嫩青少年发病的胰岛素依赖型糖尿病（222100）先证者的 WFS1 外显子进行了系统筛查，发现 399 名先证者中有 22 名（5.5%）存在纯合或复合杂合 WFS1 突变，其中17 人被诊断患有 WFS，5 人被诊断为非综合征性非自身免疫性糖尿病。总体而言，38 名先证者和受影响的家庭成员为 WFS1 突变纯合子或复合杂合子，其中 11 人（29%）被诊断为非综合征性 DM；后者所有患者均携带复杂的 WFS1 突变（606201.0024），作者将其命名为 WFS1（LIB），并导致 WFS 延迟发作或缺乏胰外特征。此外，还有 2 名患者最初诊断为非综合征性 DM，但在研究过程中出现视神经萎缩，因此改为 WFS；扎卢阿等人（2008）指出，需要对 WFS1 突变的非综合征性 DM 患者进行更长时间的随访，或对成年患者群体进行具体研究，以确定 WFS1（LIB）患者的子集是否在其一生中免受胰腺外表现。

Wolfram 综合征 WFS1 突变的病理生理学

Hofmann 等人在携带无义突变（移码）和错义突变的患者中（2003）检测到的 mRNA 水平是对照的一半；测序证实这些转录本完全源自错义等位基因。错义转录本的转染实验显示，钨胺的稳态水平显着降低，半衰期也大大缩短。霍夫曼等人（2003）得出的结论是，存在错义突变的 Wolfram 综合征的病理生理学可能是蛋白质剂量减少，而不是突变蛋白功能障碍。

通过分析表达 WFS1 中 4 个错义突变和 2 个截短突变的 WFS1 患者细胞和 COS-7 细胞，Hofmann 和 Bauer（2006）发现所有突变都会导致 WFS1 蛋白的稳态水平急剧降低。突变蛋白高度不稳定，并通过蛋白酶体降解而被去除。 Hofmann 和 Bauer（2006）得出结论，WFS1 突变通过细胞消耗 WFS1 导致功能丧失。

常染色体显性遗传性非综合征性感音神经性耳聋

贝斯帕洛娃等人（2001）定义了影响低频但没有严重耳聋的非综合征性感音神经性听力损失的子集（600965），其中所有研究的个体都具有 WFS1 突变（例如 606201.0015）。该子集包括与指定为 DFNA6 和 DFNA14 的基因座相关的家族。贝斯帕洛娃等人（2001）得出结论，WFS1 基因突变是感音神经性听力损失的常见原因。此外，一种名为 DFNA38 的常染色体显性感音神经性听力损失被证明是由 WFS1 基因（606201.0014）突变引起的。

克莱恩斯等人（2002）指出，在 70 多个与遗传性听力障碍相关的基因座中，只有 2 个与主要影响低频的听觉表型相关：DFNA1（124900）和 DFNA6/14（600965）。克莱恩斯等人（2002）对 8 个常染色体显性家族和 12 个患有低频感音神经性听力障碍的散发病例进行了 WFS1 基因突变筛查。他们在6个家族和1个散发病例中发现了7个错义突变和一个影响保守氨基酸的单个氨基酸缺失，表明WFS1突变是遗传性低频听力障碍的主要原因。在低频感音神经性听力障碍中报道的 10 个 WFS1 突变中，预计没有一个突变会导致蛋白质过早终止，其中 9 个突变集中在 C 端蛋白质结构域。相比之下，64% 的 Wolfram 综合征突变是失活的。结果表明，只有 WFS1 的非失活突变才导致非综合征性低频听力障碍。

福冈等（2007）分析了 206 名日本常染色体显性遗传和 64 名常染色体隐性（散发性）非综合征性听力损失先证者（听力损失程度不同）的 WFS1 基因，并在 3 个不相关的家族中发现了 2 种不同的错义突变（分别参见 606201.0014 和 606201.0020）。所有突变阳性患者均显性遗传低频感音神经性听力损失。由于这两种突变先前已在欧洲血统的患者中被发现，Fukuoka 等人（2007）表明这些位点很可能是突变热点。

常染色体显性遗传性Wolfram样综合征

多梅内克等人（2002）在 48 名常染色体隐性耳聋患者、38 名 2 型糖尿病患者（T2D; 125853）和 23 名同时患有耳聋和 T2D 的患者中筛查了 WFS1 基因。在 3 名同时患有耳聋和糖尿病的无关患者中，他们鉴定出 3 种不同的杂合错义突变，这些突变位于蛋白质的胞质内结构域，在 49 名健康对照中未检测到。多梅内克等人（2002）指出，由于缺乏对 WFS1 功能的了解，很难解释这些突变对疾病的可能贡献。其中一种突变 V871M 也在一名仅有耳聋的患者身上发现，她的聋哑妹妹身上也存在这种突变，但在她未受影响的父亲身上也发现了这种突变（Young 等人于 2001 年在一个患有常染色体显性耳聋的家族中检测到了 V871M 变体，但并未与该家族中的疾病分离；参见 606201.0014。）

Eiberg 等人在一个 3 代丹麦家庭中发现了一种常染色体显性遗传性 Wolfram 样综合征（WFSL; 614296），其中受影响的个体患有耳聋、视神经萎缩和对应到染色体 4p16.3 的葡萄糖调节受损（2006）分析了候选基因 WFS1，并在受影响的个体中发现了错义突变（E864K; 606201.0020）。在未受影响的家庭成员或仅患有先天性听力障碍的 2 名家庭成员中未发现该突变。

一名患有先天性听力障碍和 T2D 的 60 岁法国男子及其患有耳聋、糖尿病和视神经萎缩的 81 岁母亲，已知两人的常见 mtDNA 突变均呈阴性，这些突变与母系遗传性听力障碍有关糖尿病耳聋综合征（MIDD；520000），Valero 等人（2008）鉴定了 WFS1 基因中 E864K 突变的杂合性。

Hogewind 等人在患有耳聋和视神经病变的荷兰家庭成员中，OPA1 基因（605290）筛查和 3 个最常见的 Leber 视神经萎缩（535000）突变的 mtDNA 筛查均为阴性（2010）鉴定出 WFS1 基因错义突变的杂合性（K836N; 606201.0027）。

伦托夫等人（2011）分析了 15 名患有耳聋和视神经萎缩的先证者的 WFS1 基因，这些先证者已知 OPA1 和 TIMM8A（300356）基因突变呈阴性，并鉴定了 WFS1 基因中相同错义突变的杂合性（A684V; 606201.0028） 6名先证者中。另外两个先证者对于 2 个不同的 WFS1 错义突变是杂合的（参见例如 606201.0031）。 8个突变阳性家庭中有7个的配偶患有孤立性感音神经性听力损失（SNHL）；对 GJB2 基因（121011）的分析显示，3 名 WFS1 突变杂合的先证者在 GJB2 基因中也携带已知的 SNHL 相关突变（121011.0001 或 121011.0005），该突变遗传自没有视神经萎缩的聋哑父母。

白内障 41

Berry 等人在爱尔兰血统 4 代家庭的一名受影响成员中分离出常染色体显性先天性核性白内障，对应到染色体 4p16.1（CTRCT41; 116400）（2013）进行了外显子组测序并鉴定了 WFS1 基因中错义突变的杂合性（606201.0032）。直接基因组测序证实该突变与家族中的疾病完全共分离。对 50 名患有常染色体显性白内障的无关个体进行的 WFS1 基因筛查没有发现任何其他突变。

与 2 型糖尿病的关联

桑杜等人（2007）在多个大型队列中针对 2 型糖尿病（T2D; 125853）进行了一项以基因为中心的关联研究，并确定了位于 WFS1 基因中的 2 个 SNP，即 rs10010131（606201.0021）和 rs6446482（602201.0022），它们与糖尿病密切相关风险（在汇总研究集中分别为 P = 1.4 x 10（-7）和 P = 3.4 x 10（-7））。风险等位基因是两个 SNP 的主要等位基因，频率均为 60%。作者指出，两者都是内含子，没有明显的生物学功能证据。

▼ 动物模型

石原等人（2004）破坏了小鼠的 wfs1 基因。突变小鼠由于体内胰岛素（见176730）分泌不足而出现葡萄糖不耐症或明显的糖尿病。从突变小鼠中分离的胰岛表现出响应葡萄糖的胰岛素分泌减少。胰岛素分泌缺陷伴随着细胞对促分泌剂的钙反应减少。免疫组织化学分析表明，突变小鼠的 β 细胞逐渐丧失，而几乎不表达 WFS1 蛋白的 α 细胞却得以保留。此外，在高浓度葡萄糖或暴露于内质网应激诱导剂下，从突变小鼠中分离的胰岛表现出细胞凋亡增加。作者认为，WFS1 蛋白可能在胰岛素胞吐作用的刺激-分泌耦合和 β 细胞质量的维持中发挥重要作用。

▼ 等位基因变异体（32 个选定示例）：

.0001 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、2-BP DEL、2812TC

Inoue 等人在日本近亲家庭中发现了 3 名患有 Wolfram 综合征（WFS1；222300）的同胞（1998）在 WFS1 序列的第 2812 位发现了 TC 缺失。预计该删除会导致密码子 882 处发生移码；他们将该突变称为 del882fs/ter937。 891 处的正常终止密码子不存在，并且引入了新的下游终止密码子。预测的蛋白质含有 937 个氨基酸，比正常蛋白质多 47 个。

.0002 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、15-BP DEL、NT1685

在一个分离出 Wolfram 综合征（WFS1；222300）的日本近亲家庭中，Inoue 等人（1998）证明，4 个受影响的同胞是纯合的，WFS1 基因中存在 15 bp 缺失，导致从残基 508 开始缺失 5 个氨基酸：tyr-val-tyr-leu-leu。

.0003 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、PRO724LEU（rs28937890）

在一个分离出 Wolfram 综合征（WFS1；222300）的日本家庭中，Inoue 等人（1998）证明受影响的成员对于 2341C-T 转变是纯合的，导致 pro724 到 leu（P724L）氨基酸取代。

.0004 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、GLY695VAL（rs28937891）

在一个欧洲家庭中，井上等人（1998）证明，患有 Wolfram 综合征的 3 个同胞（WFS1; 222300）是 2254G-T 颠换的复合杂合子，导致 gly695 到 val（G695V）氨基酸取代（遗传自父亲）； 2114G-A 转变导致蛋白质的 trp648-to-ter（W648X; 606201.0005）终止，预计缺乏 C 末端的 242 个氨基酸（从母体遗传）。

.0005 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、TRP648TER

Inoue 等人讨论了 WFS1 基因中的 trp648-to-ter（W648X）突变，该突变在 Wolfram 综合征同胞（WFS1; 222300）的同胞中以复合杂合状态发现（1998），参见 606201.0004。

.0006 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、PRO504LEU（rs28937892）

在一个澳大利亚家庭中，井上等人（1998）在患有 Wolfram 综合征的 3 个同胞中发现 WFS1 基因的 1681C-T 转变（pro504 到 leu；P504L）存在明显的纯合性（WFS1；222300）。父亲被证明是 1681C-T 杂合子，但母亲是 1681C 纯合子。未受影响的儿童似乎是 1681C 纯合子。母亲的 4 号染色体由每个孩子遗传，被认为含有 WFS1 的微小缺失，使受影响的后代成为 P504L 突变的半合子。

.0007 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、7-BP INS、NT1610

Inoue 等人在一名患有 Wolfram 综合征（WFS1；222300）的 10 岁沙特阿拉伯儿童中，该儿童是表亲父母所生（1998）发现在核苷酸 1610（CTGAAGG）处插入 7 bp 重复序列具有纯合性，导致预测的移码和密码子 544 处蛋白质的提前终止。

.0008 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、9-BP DEL、NT1380

斯特罗姆等人（1998）在一名患有 Wolfram 综合征的 22 岁女性中发现 WFS1 基因的外显子 8 存在 9 bp 缺失（WFS1; 222300）。缺失从第 1380 个核苷酸开始，从起始密码子的第一个碱基开始计算，并以纯合状态存在。患者6岁时患有糖尿病和尿崩症，并伴有进行性视神经萎缩、听力图异常、肾道异常、性成熟迟缓、共济失调和眼球震颤以及抑郁症。一位具有相同突变的姐妹在 4 岁时患上糖尿病，并在 11 岁时出现肾道异常，这是唯一的附加特征。

.0009 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、460、G-A、+1

Strom 等人在患有 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）的兄妹中（1998）发现 WFS1 基因剪接突变的纯合性：外显子 4 的 5-prime 剪接信号中的 460+1G-A。兄妹俩分别在 10 岁和 9 岁时开始患糖尿病，进行性视神经萎缩分别在 14 和 12 岁时出现听力图异常，在 15 和 15 岁时出现尿崩症。仅他的兄弟出现肾道异常，他在 17 岁时表现出性成熟迟缓。

.0010 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、GLN226TER

Strom 等人在一名患有 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）的 25 岁女性患者中（1998）发现 WFS1 基因中 2 个无义突变的复合杂合性：gln226 至 ter（Q226X）和 gln819 至 ter（Q819X; 606201.0011）。这些突变分别位于外显子 6 和 8 中。患者7岁时患有糖尿病和尿崩症； 9岁时开始进行性视神经萎缩，22岁时出现听力图异常，24岁时出现肾道异常。她还患有共济失调和眼球震颤。

.0011 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、GLN819TER

Strom 等人讨论了 WFS1 基因中的 gln819-to-ter（Q819X）突变，该突变在 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）患者的复合杂合状态下发现（1998），参见 606201.0010。

.0012 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、4-BP DEL、NT2648

哈迪等人（1999）和萨姆等人（2001）描述了具有独特表型的 Wolfram 综合征（WFS1; 222300），即中枢性呼吸衰竭：患者为 WFS1 基因外显子 8 中 2648-2651 位 4-bp（TCTT）缺失的纯合子。该缺失导致密码子 883 丢失和移码，产生 949 个氨基酸的 WFS1 蛋白，比正常蛋白长 59 个氨基酸。该突变改变了蛋白质 C 末端的最后 7 个氨基酸，使跨膜结构域保持完整。 Hardy 等人报道了 4 bp 缺失的患者（1999），出现严重的脑干萎缩和中枢性呼吸衰竭，需要气管切开术。她受影响的妹妹于 28 岁时因脑干萎缩和中枢性呼吸衰竭去世。 5 名 4-bp 缺失杂合患者（来自 3 个家庭）没有出现呼吸衰竭。 Sam 等人报道的 33 岁患者（2001）分别在 10 岁、13 岁和 15 岁时被诊断患有糖尿病、神经源性膀胱和双侧视神经萎缩。听力检查正常，没有尿崩症的证据。 32 岁时发生一次呼吸骤停后，她需要插管、通气，随后进行气管切开术。 MRI 扫描显示明显的脑干萎缩。

.0013 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、16-BP DUP、NT409

戈麦斯-扎埃拉等人（2001）通过 SSCP 分析和直接测序研究了来自 16 个西班牙家庭的 22 名 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）患者的 WFS1 编码区突变。 50% 的家系被发现有单一突变，67% 为纯合性突变，33% 为复合杂合性突变。作者指出，该突变是外显子 4 核苷酸 425 处的 16 bp 插入，预计会产生异常蛋白质；假设没有发生剪接改变，翻译将一直进行到残基 251，在那里创建终止密码子。这种突变在西班牙家庭中的高发生率可能是通过创始人效应来解释的。

Domenech 等人对来自 3 个西班牙 Wolfram 综合征家庭的 4 名患者进行了研究（2004）鉴定了 425ins16 突变，他们将其称为 16 bp 重复（409dup16）。

.0014 常染色体显性耳聋 6
WFS1、ALA716THR（rs28937893）

杨等人（2001）描述了一个患有显性遗传进行性听力损失的 6 代加拿大家庭（DFNA6; 600965），其中受影响的个体是 WFS1 中 2146G-A 转变的杂合子。该突变导致 ala716 替换为 thr（A716T）。受影响的个体缺乏 Wolfram 综合征中所见的其他表型特征，但一名儿童除外，该儿童为突变纯合子并且在 3 岁时也表现出糖尿病。

Fukuoka 等人在一个 3 代日本家庭的 2 名受影响成员中分离出常染色体显性非综合征性低频感音神经性听力损失（2007）鉴定了 WFS1 基因中 A716T 突变的杂合性。在 3 名未受影响的家庭成员或 86 名对照者中未发现该突变。由于之前在一个欧洲血统的家族中发现了相同的突变，因此作者认为这可能代表了一个突变热点。

.0015 常染色体显性耳聋 6
WFS1、LEU829PRO

贝斯帕洛娃等人（2001）描述了一个患有低频感音神经性听力损失的 3 代美国家庭（DFNA6; 600965）。受影响个体的 WFS1 基因中 T2656C 转变为杂合子，导致 leu829 变为 pro（L829P）取代。

.0016 常染色体显性耳聋 6
WFS1、THR699MET（rs28937894）

贝斯帕洛娃等人（2001）和 Cryns 等人（2002）描述了由于 WFS1 基因外显子 8 中 2096C-T 核苷酸变化而导致低频感音神经性听力损失（DFNA6; 600965）的患者，预测了 thr699-to-met（T699M）蛋白质变化。

.0017 常染色体显性耳聋 6
WFS1、GLY831ASP（rs28937895）

贝斯帕洛娃等人（2001）和 Cryns 等人（2002）描述了由于 WFS1 基因外显子 8 中的 2492G-A 转变而导致低频感音神经性听力损失（DFNA6; 600965）的患者，预测 gly831 到 asp（G831D）氨基酸的变化。

.0018 常染色体显性耳聋 6
WFS1、LYS634THR

在一个有 20 名成员患有非综合征性低频感音神经性听力损失（DFNA6; 600965）的日本家庭中，Komatsu 等人（2002）证明了与染色体 4p16 的连锁，并在 WFS1 基因中发现了一个新的错义突变，从 lys634 变为 thr（K634T）。该突变位于 WFS1 蛋白的疏水性胞质外近跨膜区域。与之前报道的 6 名 WFS1 突变患者的研究结果相比，该突变位点被认为与日本家族中较温和的表型（无耳鸣）有关（Lesperance 等，1995；Strom 等，1998）。

.0019 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、16-BP DEL、NT1362

在来自 5 个不同的不相关意大利家庭的 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）患者中，Colosimo 等人（2003）在 WFS1 基因中发现了一个 16 bp 的缺失，删除了 1362 至 1377 号核苷酸，导致移码在密码子 454 处提前终止。

.0020 狼样综合征，常染色体显性
耳聋，常染色体显性遗传 6，包括
WFS1、GLU864LYS（rs74315205）

在患有常染色体显性遗传性 Wolfram 样综合征（WFSL; 614296）的丹麦第 3 代家庭的受影响成员中，Eiberg 等人（2006）鉴定了 WFS1 基因外显子 8 中 2590G-A 转变的杂合性，导致 glu864 到 lys（E864K）取代。受影响的个体出现视神经萎缩、进行性听力障碍和葡萄糖调节受损。在未受影响的家庭成员以及两名患有先天性听力障碍的家庭成员中均未发现该突变。

Fukuoka 等人在来自 2 个不相关的日本家庭的 7 名受影响成员中分离出常染色体显性非综合征性低频感音神经性听力损失（DFNA6; 600965）（2007）鉴定了 WFS1 基因中 E864K 突变的杂合性。在 3 名未受影响的家庭成员或 86 名对照者中未发现该突变。由于之前在一个欧洲血统的家族中发现了相同的突变，因此作者认为这可能代表了一个突变热点。

Valero 等人对一名患有先天性听力障碍和非胰岛素依赖型糖尿病的 60 岁法国男子及其患有耳聋、糖尿病和视神经萎缩的 81 岁母亲进行了研究（2008）鉴定了 WFS1 基因中 E864K 突变的杂合性。在 100 名法国对照者中没有发现这种突变。先证者没有视神经萎缩或 Wolfram 综合征的任何其他表现，在 WFS1 的外显子 6 中也携带 683G-A 转换，导致 arg228 到 gln（R228Q；606201.0026）在保守残基处的取代在控件中找不到。

.0021 2 型糖尿病，与
的关联 WFS1，（rs10010131）

在一项针对 2 型糖尿病（T2D；125853）的关联研究中，涉及与胰腺 β 细胞功能相关的基因中的单核苷酸多态性（SNP），Sandhu 等人（2007）确定了 WFS1 基因中的 2 个 SNP rs10010131 和 rs6446482（606201.0022）与糖尿病风险的关联。对 9,533 例病例和 11,389 名对照的汇总研究集的分析得出，rs10010131 的 P 值为 1.4 x 10（-7），rs6446482 的 P 值为 3.4 x 10（-7）。这两个 SNP 都是内含子，没有明显的生物学功能证据。

.0022 2 型糖尿病，与
的关联 WFS1，（rs6446482）

讨论 Sandhu 等人在 2 型糖尿病（T2D; 125853）关联研究中发现的 WFS1 基因中的 rs6446482（2007），参见 606201.0021。

.0023 常染色体显性耳聋 6
WFS1、ARG859GLN

Hildebrand 等人在患有常染色体显性遗传性感音神经性耳聋（DFNA6; 600965）的 6 名受影响家庭成员中（2008）鉴定出 WFS1 基因外显子 8 中的杂合 2576G-A 转换，导致 C 端结构域中的 arg859 至 gln（R859Q）取代。两名受影响的女性分别患有克罗恩病（见 266600）和格雷夫斯病（275000）。希尔德布兰德等人（2008）指出 WFS1 基因的多态性（参见例如 606201.0021）与自身免疫性疾病相关，并表明 2 个家族成员的自身免疫性疾病可能与 WFS1 基因的变异有关。

.0024 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、VAL707PHE 和 1-BP DEL，2819C

Zalloua 等人在来自 8 个家庭的 20 名黎巴嫩患者中确定患有青少年发病的胰岛素依赖型糖尿病（222100）（2008）鉴定了 WFS1 基因外显子 8 中复杂突变的纯合性，他们将其命名为 WFS1（LIB），由 2289G-A 转换组成，导致 val707-to-phe（V707F）取代，以及 1- bp del（2819delC），导致预计会导致提前终止的移码。这些突变处于完全连锁不平衡状态，并且与相同的单倍型一致相关。 20 名患者中有 8 名被诊断患有 Wolfram 综合征（WFS1; 222300），而 10 名患者仅患有非综合征性非自身免疫性糖尿病（DM）；其余 2 名患者最初被诊断为非综合征性 DM，在研究过程中出现视神经萎缩后被修改为 WFS。另一名患有非综合征性糖尿病的黎巴嫩患者被发现是复合杂合子，其 WFS1 基因（606201.0025）的外显子 8 中存在复杂突变和 8 bp 缺失，导致预计会导致提前终止的移码。在 4 名诊断为 Wolfram 综合征的患者中也发现了这种移码突变（Phe646fs708Ter）。扎卢阿等人（2008）指出，需要对这些 WFS1 突变的非综合征性 DM 患者进行随访，或对成年患者群体进行具体研究，以确定 WFS1（LIB）患者的子集是否在其一生中免受胰腺外表现。

.0025 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、8-BP DEL、NT2106

讨论 Zalloua 等人在 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）或非综合征型非自身免疫性糖尿病患者中发现的 WFS1 基因 8 bp 缺失（2008），参见 606201.0024。

.0026 狼样综合征，常染色体显性
WFS1、ARG228GLN

Valero 等人讨论了 WFS1 基因中的 arg228-to-gln（R228Q）突变，该突变在先天性听力障碍和非胰岛素依赖型糖尿病患者中以复合杂合状态发现（参见 WFSL，614296）（2008），参见 606201.0020。

.0027 狼样综合征，常染色体显性
WFS1、LYS836ASN

Hogewind 等人在荷兰家庭的 3 名受影响成员中分离出常染色体显性耳聋和视神经病变（WFSL; 614296）（2010）鉴定了 WFS1 基因外显子 8 中 2508G-C 颠换的杂合性，导致蛋白质保守区域内高度保守的残基处 lys836 变为 asn（K836N）。在未受影响的家庭成员或 200 条欧洲染色体中未发现该突变。

.0028 狼样综合征，常染色体显性
包含 WOLFRAM 综合症 1
WFS1、ALA684VAL

在 6 个无关家庭的受影响成员中，孤立出常染色体显性遗传性听力损失和视神经萎缩（WFSL; 614296），其中包括最初由 Samuelson（1940）、Rendtorff 等人报道的瑞典家庭（2011）鉴定了 WFS1 基因外显子 8 中 2051C-T 转变的杂合性，导致亲水性 C 末端高度保守的残基处由 ala684 替换为 val（A684V）。在 298 条种族匹配的对照染色体中未发现该突变。单倍型分析表明，A684V 突变在所研究的家族中孤立出现，因此可能代表突变热点。在这 6 个家庭中，有 5 个家庭的配偶患有孤立性耳聋，这促使对 GJB2 基因（121011）进行分析，结果显示，其中 2 个先证者还携带已知的 SNHL 相关 GJB2 基因突变（121011.0001 或 121011.0005），该突变遗传自没有视神经萎缩的聋哑父母。在1个家庭中，先证者的无症状妻子在WFS1基因中携带3-bp缺失（1243delGTC；606201.0029），导致val415（V415del）缺失；他们的 2 个孩子是 A684V 缺失和突变的复合杂合子，两人均被诊断患有 Wolfram 综合征（WFS1；222300），原因包括青少年发病的糖尿病、视神经萎缩、出生或婴儿期双侧严重感音神经性听力损失以及先天性白内障。瞬时转染 HEK 细胞中的功能表达分析表明，与野生型相比，A684V 和 V415del 均大大降低了蛋白质表达。伦托夫等人（2011）指出，之前曾在一名意大利 Wolfram 综合征患者中报道过 A684V（Tessa 等人，2001），其复合杂合性与 WFS1 基因中的 4 bp 缺失（1387delCTCT；606201.0030）有关。

.0029 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、3-BP DEL、VAL415DEL

Rendtorff 等人讨论了 WFS1 基因（1243delGTC）中的 3-bp 缺失，该缺失在 Wolfram 综合征同胞（WFS1; 222300）的同胞中以复合杂合状态发现（2011），参见 606201.0028。

.0030 沃尔夫拉姆综合症 1
WFS1、4-BP DEL、1387CTCT

讨论 Tessa 等人在 Wolfram 综合征（WFS1; 222300）患者的复合杂合状态下发现的 WFS1 基因（1387delCTCT）中的 4 bp 缺失（2001），参见 606201.0028。

.0031 狼样综合征，常染色体显性
WFS1、GLY780SER

Rendtorff 等人在来自英国白人家庭的一对姐妹和兄弟及其受影响的母亲中分离出常染色体显性遗传性听力损失和视神经萎缩（WFSL; 614296）（2011）鉴定了 WFS1 基因外显子 8 中 2338G-A 转变的杂合性，导致亲水性 C 末端的保守残基处发生 gly780 至 Ser（G780S）取代。在 298 个种族匹配的对照染色体中未发现该突变，瞬时转染的 HEK 细胞中的功能分析表明，与野生型相比，G780S 的蛋白质表达略有降低。据报道，14岁的姐姐患有双侧语前深度听力损失和视神经萎缩，血糖和尿渗透压正常，而她9岁的弟弟也被诊断患有自闭症。他们 48 岁的受影响母亲也患有精神分裂症，并已接受精神病治疗；她有一个受影响的兄弟姐妹。兄弟姐妹们父亲患有孤立性感音神经性听力损失（SNHL），其 GJB2 基因中已知的 SNHL 相关突变（35delG；121011.0005）是纯合子，而他的同胞兄弟姐妹也是该突变的杂合子。

.0032 CATARACT 41（1 个系列）
WFS1、GLU462GLY

在患有先天性核性白内障的爱尔兰后裔第四代家庭的受影响成员中（CTRCT41；116400），Berry 等人（2013）鉴定了 WFS1 基因外显子 8 中 c.1385A-G 转变的杂合性，导致连接跨膜结构域 4 和 5 的细胞质环中高度保守的残基处发生 glu462 到甘氨酸（E462G）取代。在未受影响的家庭成员或 100 名欧洲白人对照中未发现突变。