胆汁酸合成缺陷；ATP-BINDING CASSETTE, SUBFAMILY D, MEMBER 3

ABCD3基因编码一个过氧化物酶体膜转运蛋白，参与将支链脂肪酸和C27胆汁酸转运到过氧化物酶体中。后者的功能是胆汁酸生物合成的关键步骤（Ferdinandusse等人，2015年总结）。

细胞遗传学位置：1p21.3
基因座标（GRCh38）：1：94,418,085-94,518,662

▼ 克隆和表达
------
通过用大鼠Pmp70 cDNA片段筛选人类cDNA文库，然后进行RT-PCR和5引物和3引物RACE，Gartner等人（1992）获得了全长人PMP70 cDNA。659个氨基酸的人类蛋白质与大鼠的蛋白质具有95％的同一性。C末端部分是亲水的，并且包含2个共有序列，其特征是在ATP结合框（ABC）蛋白中高度保守的核苷酸结合折叠的特征。

▼ 基因功能
------
Gartner等（1994）表明PMP70的过表达抑制了编码另一种完整的过氧化物酶体膜蛋白PMP35（PEX2; 170993）的基因的细胞表型突变，并且PMP70突变体等位基因不能做到这一点。

▼ 测绘
------
PMP70是通过体细胞杂交的DNA的分析对应到1号染色体（Gartner的等人，1992年），并通过荧光原位杂交区域化到1p22-P21（Gartner的等人（1992年，1993年））。通过种间回交分析，编码PMP70小鼠同源物（Pmp1）的基因位于3号染色体上。

▼ 分子遗传学
------
在一个患有先天性胆汁酸合成缺陷5（CBAS5; 616278）的女孩中，Ferdinandusse等人（2015年）确定了ABCD3基因的纯合截断突变（170995.0003）。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。在实验室研究表明过氧化物酶体功能有缺陷之后，选择了ABCD3基因进行研究，对患者过氧化物酶体的免疫荧光研究表明，过氧化物酶体膜中没有ABCD3。在患者成纤维细胞中转染野生型ABCD3可恢复异常的过氧化物酶体形态。该患者在婴儿期进行性肝病，最终致命。

▼ 动物模型
------
Ferdinandusse等（2015）发现新生的Abcd3无效小鼠表现出正常的活动，没有明显的畸形。然而，与对照相比，肾镜检查显示肝脏大小增加，成纤维细胞显示过氧化物酶体增加的数量减少。实验室研究显示胆汁酸异常，包括成熟的C24胆汁酸显着减少，未结合的胆汁酸增加以及C26胆汁酸中间体（DHCA和THCA）的积累。这些发现与胆汁酸生物合成的缺陷是一致的。进一步的研究表明，在以植醇为食的饮食中，Abcd3-null小鼠的支链脂肪酸和植酸脂肪酸的β-氧化作用受损。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
------

.0001重新分类-各种未知的意义
ABCD3，IVS L-1，DS，GA，+ 1、23-BP INS
该变体以前称为ZELLWEGER SYNDROME 2，根据Paton等的发现进行了重新分类（1997）和Collins and Gould（1999）。

在补充组的Zellweger综合征患者1中，Gartner等人（1992）发现在L-1内含子的第一个核苷酸由G到A的过渡导致PMP70 cDNA中插入了23 bp（由于未知整个基因结构，因此将PMP70基因的3个最3个主要外显子称为L（代表“最后一个”），L-1和L-2。）在1个等位基因上鉴定了该突变只要。该突变的功能意义尚未确定。

Paton等（1997）研究了补充组1的12名澳大利亚患者的PMP70基因突变。Zellweger综合征的表型更为严重，其中有8位患者，而其余4位患者则出现了较轻的婴儿Refsum疾病表型。除了先前已知的同义多态性外，在这些患者的DNA的SSCP凝胶上未观察到明显差异。这些结果提供了证据证明PMP70在Zellweger综合征中具有致病作用。

Collins和Gould（1999）对Gartner等人的 CG1 Zellweger综合征患者进行了重新研究（1992）发现在PMP70基因插入了23个bp，并且鉴定了PEX1基因的一个移码突变（602136.0004）和一个无意义的突变的复合杂合性。

.0002重新分类-各种未知的意义
ABCD3，GLY17ASP
该变体以前称为ZELLWEGER SYNDROME 2，根据Paton等的发现进行了重新分类（1997）和Collins and Gould（1999）。

在补充组的Zellweger综合征患者1中，Gartner等人（1992）确定了编码PMP70基因一部分的cDNA的bp 50处从G到A过渡的杂合性。此突变将密码子17从GGT更改为GAT，导致天冬氨酸替代甘氨酸（G17D）。其他突变的性质尚未确定。该患者是白人妇女和非裔美国人的非血缘结合的产物，是2个患病同胞中的1个。

Paton等（1997）研究了补充组1的12名澳大利亚患者的PMP70基因突变。除了先前已知的同义多态性以外，在这些患者的DNA的SSCP凝胶上未观察到明显差异。这些结果提供了证据证明PMP70在Zellweger综合征中具有致病作用。

发现PEX1基因（602136）是导致互补组1过氧化物酶体生物发生异常的突变位点。Collins 和Gould（1999）在该患者中鉴定出PEX1基因的杂合移码突变。该患者中的第二个突变未发现。

Collins和Gould（1999）对Gartner等人的 CG1 Zellweger综合征患者进行了重新研究（1992）发现了PMP70基因的一个G17D变异，并且鉴定了PEX1基因的一个杂合的移码突变突变。未检测到该患者的第二个PEX1突变。

.0003先天性胆汁酸合成缺陷，5（1家庭）
ABCD3，1,758-BP DEL
Ferdinandusse等人在一个由土耳其近亲父母出生的女孩中，患有先天性胆汁酸合成缺陷5（CBAS5; 616278）（2015）发现纯合的1,758-bp缺失，包括外显子24和ABCD3基因的3个主要非翻译区域（c.1903-573_ * 1246，NM_002858.3），导致缺少24 C-的截短蛋白末端氨基酸（Tyr635AsnfsTer1）。未受影响的父母是杂合的删除。对患者细胞的免疫荧光研究证实了截短蛋白的表达。患者成纤维细胞显示过大的过氧化物酶体减少，并且通过表达野生型ABCD3减少了这种异常。