朱伯特综合症 21； JBTS21

Joubert 综合征 21（JBTS21）是由染色体 8q13 上的 CSPP1 基因（611654）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Joubert 综合征是一种常染色体隐性先天性疾病，其特征是独特的脑干和小脑畸形，包括小脑蚓部发育不全和/或发育不良、小脑上脚延长和脚间窝加深，这些一起被认为是“磨牙征” ;脑部核磁共振成像。最常见的临床特征包括精神运动发育迟缓、肌张力低下、新生儿期呼吸模式异常、动眼神经失用和小脑性共济失调。其他特征可能包括视网膜变性、囊性肾、肝纤维化和多指畸形。它是由纤毛缺陷引起的，是一系列称为“纤毛病”的疾病的一部分（Akizu 等人的总结，2014 年）。

有关 Joubert 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 213300。

▼ 临床特征

图兹等人（2014）报道了 19 名 Joubert 综合征患者 - 21；获得了来自 14 个家庭的 18 名患者的详细临床信息。所有患者均有小脑蚓部发育不全，脑部 MRI 上有臼齿征。表型严重程度范围从具有严重发育迟缓的严重受影响个体到具有较轻发育障碍的个体。大多数患者患有上睑下垂，大约一半患有眼球震颤或动眼神经失用。罕见特征包括枕叶脑膨出（1 名患者）、肾脏回声强（1 名患者）、视网膜变化（2 名患者）、肝功能障碍（2 名同胞）和癫痫发作（1 名患者）。 4 名患者具有与 Jeune 窒息性胸廓营养不良一致的特征（参见 SRTD1, 208500），包括短肋骨、钟形胸和肺发育不全。 4 人均出现呼吸暂停或呼吸急促。在一些患者中发现的其他异常脑部 MRI 发现包括上小脑发育不全、脑室扩大、枕骨大孔后间隙、异位和多小脑回。

沙欣等人（2014）报道了来自 2 个加拿大 Schmiedeleut Hutterite 近亲家庭的 3 名患者，其具有 Joubert 综合征的典型临床和放射学特征，包括脑成像上的臼齿征。 1个家庭中，一名7岁女孩患有全身性发育迟缓、肌张力低下、共济失调、斜视。第二个家庭的两个兄弟姐妹有更严重的表型，导致婴儿期死亡。这些患者的脑部影像学显示小脑蚓部发育不全，小脑蚓部发育不良，后颅窝囊肿与第四脑室相通，小脑水平上脚增厚，中脑前后尺寸减小； 1 名患者在产前患有明显的 Dandy-Walker 畸形。沙欣等人（2014）还报告了沙特阿拉伯血统的近亲家庭中的 2 个胎儿死产，患有严重的脑畸形，让人想起梅克尔综合症（249000）。特征包括无脑畸形、大囟门和宽颅缝、枕叶脑膨出、无眼球/部分融合眼、单鼻孔和高回声肾脏。这个家庭的另一次怀孕以妊娠早期自然流产告终。

秋津等人（2014）报道了 6 名具有 Joubert 综合征典型特征的无关患者。孩子们有肌张力低下、发育迟缓、智力障碍、新生儿期呼吸暂停发作、脑部影像学有磨牙征等症状。一半受影响的儿童还存在不同的眼科表现，例如视网膜病变、动眼神经失用、眼球震颤和上睑下垂。 3 人患有胼胝体和脑干发育不全，2 人患有感音神经性听力损失。不存在肝纤维化、肾结核和多指畸形。这些患者来自不同种族，包括墨西哥人、印度人、中国人、利比亚人和埃及人，是从 287 名先证者的更大队列中确定的。

▼ 遗传

Tuz 等人报道的 JBTS21 在家庭中的遗传模式（2014），沙欣等人（2014）和秋津等人（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tuz 等人对来自 15 个 Joubert 综合征家庭的 19 名患者进行了研究（2014）鉴定了 CSPP1 基因中的双等位基因截短突变（参见，例如 611654.0001-611654.0007）。当样本可用时，桑格测序证实这些变异在家族中是分离的。没有明显的基因型/表型相关性。来自 2 名无关患者的成纤维细胞显示轴丝中没有 CSPP1 免疫染色，但纤毛基部的信号仍然存在。与对照组相比，患者细胞在纤毛发生方面表现出缺陷，纤毛数量减少，纤毛长度缩短，并且有证据表明纤毛蛋白 ARL13B（608922）和 ADCY3（600291）向轴丝的转移减少。总的来说，结果表明功能丧失。

Shaheen 等人在来自 2 个加拿大哈特派血缘家庭的 3 名 JBTS21 患者中（2014）鉴定了 CSPP1 基因中的纯合截短突变（611654.0008）。来自沙特近亲家庭的两个胎儿具有更严重的表型（让人想起梅克尔综合征），被发现携带不同的纯合截短突变（611654.0009）。与对照组相比，患者皮肤样本显示纤毛成纤维细胞数量减少，RPGRIP1L（610937）纤毛定位完全丧失。这些细胞还表现出 SHH（600725）信号传导明显受损，表明纤毛发生缺陷具有下游后果。细胞周期分析显示患者细胞和对照细胞之间没有差异。

Akizu 等人在 6 名无关的 Joubert 综合征患者中（2014）鉴定了 CSPP1 基因中的双等位基因截短或剪接位点突变（参见例如 611654.0010-611654.0011）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。这些患者是从一个由 287 名接受全外显子组测序的 Joubert 综合征先证者组成的更大队列中确定的。 1 名患者的成纤维细胞显示不存在 CSPP1 蛋白，但细胞增殖正常。血清饥饿的患者细胞显示出纤毛发生缺陷，ARL13B 水平降低，尽管中心体数量正常。秋津等人（2014）得出结论，CSPP1 参与初级纤毛的神经特异性功能。

▼ 动物模型

图兹等人（2014）发现斑马鱼胚胎中 cspp1a 基因的吗啡啉敲低会导致体形弯曲、心室扩张和前肾囊肿，这与纤毛病一致。神经颅骨也显示出图案缺陷。斑马鱼突变体中纤毛的存在似乎没有改变，但 arl13b 的纤毛定位减少。