趋化因子、CX3C 基序、配体 1； CX3CL1

小诱导细胞因子亚族 D，成员 1； SCYD1
神经趋化素； NTT； NTN
分形因子

HGNC 批准的基因符号：CX3CL1

细胞遗传学位置：16q21 基因组坐标（GRCh38）：16:57,372,490-57,385,044（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

趋化因子是刺激白细胞定向迁移并介导炎症的小型分泌蛋白。在筛选小鼠脉络丛 cDNA 文库时，Pan 等人（1997）发现了一种新的趋化因子，他们将其命名为神经趋化素。与其他趋化因子不同，neurotactin 具有独特的半胱氨酸模式，Cys-X-X-X-Cys，预计是 1 型膜蛋白。在转染的培养细胞的表面上鉴定出全长重组神经趋化素。含有趋化因子结构域的重组神经趋化素在体外和体内均对中性粒细胞具有趋化作用。 Neurotactin mRNA 主要在正常小鼠大脑中表达，在患有实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠以及用脂多糖治疗的小鼠中，其在激活的脑小胶质细胞中的蛋白表达上调。

巴赞等人（1997）还报道了第四种人类趋化因子类型的鉴定和表征，该类型源自非造血细胞并具有新的 CX3C 指纹。他们将基因命名为 fractalkine。据预测，人 fractalkine 的多肽链是 373 个氨基酸蛋白质的一部分，该蛋白质在延伸的粘蛋白样茎顶部携带趋化因子结构域。该分子可以以 2 种形式存在：膜锚定或脱落的 95 kD 糖蛋白。可溶性 fractalkine 对 T 细胞和单核细胞具有强大的化学引诱活性，在活化的原代内皮细胞上诱导的细胞表面结合蛋白可促进这些白细胞的强烈粘附。

▼ 基因功能

今井等人（1997）鉴定了 fractalkine 的 7 次跨膜高亲和力受体（CX3CR1; 601470），并表明它介导 fractalkine 的粘附和迁移功能。

Bazan 等人指出了 fractalkine 的结构、生化特征、组织分布和染色体定位（1997）认为它代表了一类独特的趋化因子，可能构成内皮细胞白细胞转移分子控制的一部分。

Shiraishi 等人通过在 p53 缺陷细胞中表达野生型 p53（191170），然后进行差异显示分析（2000）检测到 CX3CL1 的诱导。电泳迁移率变动分析表明 p53 在预测位点与 fractalkine 启动子结合。异源荧光素酶报告基因分析证实了 p53 依赖性转录活性。白石等人（2000）提出，完整的 p53 除了诱导细胞凋亡外，还可以通过诱导 fractalkine 来消除危险细胞，从而吸引可以裂解转化细胞的自然杀伤细胞。

Garton 等人使用小鼠和人类细胞以及 DNA 构建体（2001）提供的证据表明，TACE（ADAM17；603639）是一种蛋白酶，负责佛波酯刺激从内皮细胞和成纤维细胞表面释放膜结合的 fractalkine。组成性分形脱落不需要 TACE。分形蛋白裂解不依赖于特定的 TACE 敏感氨基酸序列，但表现出宽松的序列特异性和 TACE 对膜结合分形蛋白近膜茎区域结构的明显识别。

Hundhausen 等人使用特定的金属蛋白酶抑制剂和过度表达研究（2003）确定人类白血病和膀胱癌细胞膜上 CX3CL1 的基础脱落是由 ADAM10（602192）介导的，而佛波酯刺激的 CX3CL1 脱落是由 TACE 介导的。与野生型成纤维细胞相比，Adam10 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞表现出基础 Cx3cl1 脱落减少，但刺激的 Cx3cl1 脱落不受影响。抑制 CX3CL1 裂解可增加表达 CX3CL1 的人膀胱癌细胞系的粘附特性，并防止粘附的单核细胞白血病细胞的死亡粘附。洪德豪森等人（2003）得出结论，ADAM10 对 CX3CL1 的组成型裂解可能调节单核细胞向表达 CX3CL1 的细胞层的募集。

特里普等人（2001）表明呼吸道合胞病毒（RSV）的 G 糖蛋白与 CX3CL1 共享肝素结合结构域和 CX3C 趋化因子基序。结合分析表明RSV可以使用CX3CR1作为受体。 G 糖蛋白结合模拟 fractalkine 结合并诱导白细胞趋化性。特里普等人（2001）得出结论，RSV G 糖蛋白利用其与 CX3C 的相似性来促进感染并改变免疫反应。

通过免疫细胞化学分析，卢卡斯等人（2003）研究了 fractalkine 及其受体 CX3CR1 在人冠状动脉斑块中的表达。动脉粥样硬化斑块中的单核细胞亚群表达高水平的 fractalkine，新内膜内的平滑肌细胞表达 CX3CR1。 15 个斑块中表达 fractalkine 的细胞数与 CX3CR1 阳性细胞数呈正相关（r = 0.70）。培养的表达 CX3CR1 的血管平滑肌细胞对 fractalkine 源发生趋化作用，并且趋化作用被 G 蛋白失活所抑制。卢卡斯等人（2003）得出结论，fractalkine 可以作为人类动脉粥样硬化中平滑肌细胞迁移的介质，而不是介导炎症细胞的募集。

汉南等人（2004）假设白细胞迁移是由孕酮调节的趋化因子间接诱导的。通过免疫组织化学方法对整个月经周期、妊娠早期以及使用纯孕激素避孕药的女性的子宫内膜样本中的趋化膜结合粘附因子 fractalkine（CX3CL1）及其受体 CX3CR1 进行了评估。 CX3CL1 主要定位于腺上皮和蜕膜基质细胞，在分泌期和妊娠早期染色强度最高。 CX3CR1 类似地共定位于腺上皮和蜕膜基质细胞，在分泌期表达最高。 CX3CR1 阳性白细胞（巨噬细胞和中性粒细胞）在月经期数量最多。在使用纯孕激素避孕药的女性子宫内膜中，腺上皮中的免疫反应性 CX3CL1 显着减少，但在蜕膜化基质和浸润性白细胞中增加。作者得出结论，这些发现支持 CX3CL1 在子宫内膜、分泌期、妊娠早期以及受纯孕激素避孕药影响时的多种作用。

血吸虫种类（参见 181460）是一种蠕虫寄生虫，它们善于操纵宿主免疫系统，以耐受慢性蠕虫感染而不会明显发病。血吸虫对免疫的这种调节可以预防一系列免疫介导的疾病，包括过敏和自身免疫。史密斯等人（2005）鉴定了血吸虫卵产生的一种分子，称为曼氏血吸虫趋化因子结合蛋白（smCKBP），它与多种趋化因子结合，包括 CX3CL1。 SmCKBP 阻断这些趋化因子与其受体的相互作用，从而抑制炎症的诱导。史密斯等人（2005）提出，由于 smCKBP 与宿主蛋白无关，因此它可能具有作为抗炎剂的潜力。

▼ 生化特征

晶体结构

伯格等人（2015）报道了与人 CX3CL1 趋化因子结构域复合的人巨细胞病毒 G 蛋白偶联受体 US28 的 2.9 埃分辨率晶体结构。 CX3CL1 的球状体位于 US28 细胞外前庭的顶部，而其氨基末端则伸入 US28 的中央核心。

▼ 测绘

潘等人（1997）发现人类和小鼠神经趋化素基因与其他趋化因子位于不同的染色体上。他们利用一组 C57BL/6J Mus musculus 和 Mus pretus 小鼠的回交后代，将鼠类 Neurotactin 基因定位到 8 号染色体的长臂上。通过辐射杂交定位将人类 Neurotactin 基因定位到 16q 的同线性区域。结果支持了这样的观点，即神经趋化素代表了一类新的趋化因子，作者将其称为 δ 趋化因子家族。

通过体细胞杂交和基因组 DNA PCR，Bazan 等人（1997）将 fractalkine 基因对应到 16 号染色体。

野宫山等人（1998）表明 SCYD1 基因与 SCYA22 基因（602957）和 SCYA17 基因（601520）聚集在 16q13 上。该图谱是通过 PCR 分析含有人类 16 号染色体不同部分的体细胞杂交体来实现的。为了进一步确定这些基因是否彼此紧密相邻，Kim 等人（1996）检索了加州理工学院 BAC 文库的平均插入大小为 130 kb。至少发现 2 个克隆包含所有 3 个基因，表明它们位于一个短片段内，可能为 200 kb 或更小。这支持了它们密切的进化关系。

▼ 动物模型

莱斯尼克等人（2003）发现 fractalkine 在喂食高脂肪饮食的 apoE（107741）缺失小鼠的动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞下面的平滑肌细胞中显着表达。然而，fractalkine 在巨噬细胞本身内并不强烈表达，表明巨噬细胞不是细胞因子的主要来源。与 apoE 缺失小鼠相比，apoE 和 fractalkine 受体 Cx3cr1 双缺失的小鼠在喂食高脂肪饮食后，主动脉粥样硬化斑块病变形成和病变进展显着减少。此外，与 apoE 缺失小鼠相比，apoE 和 Cx3cr1 双缺失小鼠的斑块内巨噬细胞数量显着减少。莱斯尼克等人（2003）得出结论，fractalkine 将单核细胞和巨噬细胞募集到血管壁，并在动脉粥样硬化病变的形成中发挥作用。