先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征
ABL1原癌基因编码一种胞质和核蛋白酪氨酸激酶，已参与细胞分化，细胞分裂，细胞粘附和应激反应的过程。如慢性粒细胞白血病（CML；608232）中那样，通过染色体重排或病毒转导引起的ABL1改变导致恶性转化（由Barila和Superti-Furga总结，1998）。
细胞遗传学位置：9q34.12
基因座标（GRCh38）：9：130,713,880-130,887,674
▼ 克隆和表达
------
145-kD ABL蛋白是一种非受体酪氨酸激酶。基于交替剪接的第一个外显子，ABL基因表达为6 kb或7 kb mRNA转录本。当ABL蛋白的N末端区域由外显子1a（ABL1A）编码时，该蛋白质被认为位于细胞核中，而当由外显子1b（ABL1B）编码时，所得的N末端甘氨酸将被肉豆蔻化，因此推测将这种蛋白质引导到质膜上（参见Chissoe等，1995的综述）。
▼ 基因结构
------
ABL基因包含2个交替剪接的外显子，即与普通外显子2-11剪接的外显子1a和1b。外显子1b大约是外显子1a的200 kb 5-prime（Shtivelman et al。，1986）。
Chissoe等（1995年）测序完整的BCR基因和超过80％的ABL基因。其中包括常见的ABL外显子2-11和备选的ABL第一个外显子，以及第一个ABL外显子的5个新基因，以及一个与BCR第四内含子中的EST同源的开放解读码组。分析BCR和ABL基因区域最引人注目的观察之一是它们的Alu同源区域的极高密度，分别为38.83和39.35％。这与先前计算的4％水平形成对比，该水平基于对人类基因组中约500,000 Alu元素的估计。
▼ 测绘
------
Heisterkamp等（1982）将鼠白血病病毒的Abelson株的人细胞同源物分配给了9号染色体（1982年）将小鼠同源物定位在2号染色体上，该染色体与人类9号染色体有其他同源性（严格地说，“鼠”是指啮齿类鼠科鼠科，它包括大鼠和小鼠。这个术语几乎只用于小鼠。）通过原位杂交，Trakhtenbrot等人（1990）显示，在第2号染色体上的鼠c-abl致癌基因比在辐射诱导的鼠髓样白血病中通常缺失的区域更靠近着丝粒。
通过原位杂交，Jhanwar等（1984年）将ABL基因分配给9q34.1，该基因位于9号染色体的断裂点，产生了费城染色体。
▼ 基因功能
------
ABL的DNA结合活性通过CDC2介导的磷酸化（调节116940），表明对于ABL（Kipreos和Wang（细胞周期功能1990，1992年））。
Welch和Wang（1993）表明，核ABL的酪氨酸激酶活性通过与RB1的特异性相互作用而在细胞周期中受到调节（614041）。RB1 C末端的一个域与ABL酪氨酸激酶的ATP结合叶结合，从而抑制了激酶。RB1-ABL相互作用不受与RB1结合的病毒癌蛋白的影响。RB1的过度磷酸化与S期细胞中ABL的释放和酪氨酸激酶的激活有关。核ABL酪氨酸激酶可以增强转录，并且该活性被RB1抑制。因此，核ABL是一种S期活化的酪氨酸激酶，可能直接参与转录调控。
费勒等（1994年）描述了SRC同源域SH2和SH3作为许多涉及信号转导的蛋白质上的分子粘合剂。他们回顾了ABL和CRK的相互作用（164762），作为SH2和SH3相互作用的模型。Barila and Superti-Furga（1998）提出了SH3结构域与催化结构域以及SH2和催化结构域之间的接头的分子内抑制相互作用的证据。这3个元件中的每一个的定点突变都激活了c-Abl。接头中的突变引起分子的构象变化，并增加了SH3结构域与肽配体的结合。SH3和催化域中2个带电残基的单独突变激活了c-Abl，而双倒数突变体中的抑制作用得以恢复。Barila和Superti-Furga（1998）提出，c-Abl调节剂将根据其促进或破坏这些分子内相互作用的能力对其活性产生相反的影响。
使用竞争实验，Han等（1997）证明了RAS抑制剂RIN1的富含脯氨酸的区域（605965）与ABL的SH3结构域特异性结合。通过共免疫沉淀和激酶测定，他们证明RIN1的N末端在体外被ABL磷酸化。
龚等（1999）证明，在用癌症化学治疗剂顺铂治疗的细胞中，p73蛋白的量（601990）通常增加。但是，在无法进行错配修复的细胞中未见到这种对p73的诱导，并且其中的核酶c-Abl酪氨酸激酶未被顺铂激活。顺铂和与c-Abl酪氨酸激酶共表达可延长p73的半衰期。p73的凋亡诱导功能也被c-Abl激酶增强。缺乏错配修复或c-Abl缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞不会上调p73，并且更能抵抗顺铂杀伤。龚等（1999年）结论认为c-Abl和p73是失配修复依赖性细胞凋亡途径的组成部分，其有助于顺铂诱导的细胞毒性。Agami等（1999）证明了p73-α的凋亡活动需要功能性，能胜任激酶的c-Abl的存在。此外，p73和c-Abl的结合是由p73和c-Abl的SH3结构域中的PxxP基序介导的。Agami等（1999）发现p73是c-Abl激酶的底物，并且γ-射线显着提高了c-Abl磷酸化p73的能力。此外，p73在体内响应电离辐射而被磷酸化。这些发现定义了涉及p73和c-Abl的促凋亡信号传导途径。Yuan等（1999年）证明c-Abl与细胞中的p73结合，通过其SH3结构域与p73的C末端均聚域相互作用。在体外和暴露于电离辐射的细胞中，c-Abl在99位酪氨酸残基上磷酸化p73。Yuan等（1999）的结论是c-Abl刺激p73介导的反式激活和凋亡。c-Abl-p73相互作用破坏后，电离辐射诱导的细胞凋亡失败也证明了c-Abl对p73的p73调控。
使用酵母2杂交筛选，Cong等（2000）确定PSTPIP1（606347）作为ABL相互作用蛋白。Spencer等人最初将PSTPIP1鉴定为PEST型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP，例如PTP-PEST; 600079）的结合蛋白（1997）。丛等（2000年）表明PSTPIP1被ABL磷酸化。生长因子诱导的PSTPIP1磷酸化减少了ABL空成纤维细胞。PSTPIP1能够将ABL桥接到PEST类型的PTP。几个实验表明，PEST型PTP负调节ABL活性：在PTP-PEST缺陷型细胞中，ABL被过度磷酸化。突变体的过表达破坏了ABL-PSTPIP1-PEST型PTP三元复合物，增加了ABL磷酸酪氨酸的含量；在PTP-PEST缺陷的细胞中，PDGF和PDGF（参见190040）诱导的ABL激酶激活被延长。作者得出的结论是，PSTPIP1导向的PEST型PTP对ABL的去磷酸化代表了一种调节ABL活性的新机制。
Pluk等（2002年）报道了抑制体外纯化的ABL的催化活性，表明调节是分子的内在特性。他们显示N末端80个残基与其余蛋白质的相互作用介导了自动调节。该N端“帽”是实现和维持抑制作用所必需的，其丢失使ABL变成致癌蛋白，并有助于BCR-ABL的失调。
Finn等人在小鼠肌肉和培养的肌管细胞中（2003）显示Abl1和Abl2（164690）集中在突触后神经肌肉连接处，并且是聚集素（103320）和MuSK（601296）信号传导下游的突触后乙酰胆碱受体（AChR）的介质。作者认为，Abl激酶影响对突触组装和重塑重要的细胞骨架调节分子。
辛德勒等（2000年）报道了ABL催化结构域的晶体结构，该结构与STI571的变体复合，STI571是一种ABL的小分子抑制剂，可有效治疗慢性粒细胞性白血病。STI571结合的关键是激酶采用非活性构象，其中位于中心的“激活环”不会被磷酸化。该环的构象不同于活性蛋白激酶中的构象以及紧密相关的SRC激酶的无活性形式。辛德勒等（2000年）得出结论，利用个别蛋白激酶独特的失活机制的化合物可以实现高亲和力和高特异性。
Hantschel等（2003）发现ABL1B变异体被磷酸酪氨酸配体激活。配体激活的ABL对酪氨酸激酶抑制剂STI571（伊马替尼）特别敏感。作者表明，SRC激酶中的SH2结构域磷酸化的尾部相互作用在ABL中被N末端肉豆蔻酰基修饰物与激酶结构域的分子内结合所取代。功能研究与结构分析相结合，定义了ABL中的肉豆蔻酰/磷酸酪氨酸开关，该开关调节SH2结构域的对接和可及性。Hantschel等（2003年） 得出的结论是，该机制为观察到的酪氨酸磷酸化蛋白对ABL的细胞活化和ABL的细胞内迁移性提供了解释，并且为STI571的作用机理提供了见识。
Nagar等（2003年）研究了ABL的晶体结构，该结构表明ABL1B的N末端肉豆蔻酰基修饰与激酶结构域结合，并诱导构象变化，使SH2和SH3域停靠在其上。自动抑制的ABL形成的组件类似于无活性的SRC激酶，但具有特定的差异，这解释了STI571抑制ABL而不是SRC催化活性的不同能力。
通过正常人精子的免疫共沉淀分析，Musset等人（2012年）检测到由NADPH氧化酶5（NOX5；606572），ABL的活化形式和质子通道HV1（HVCN1；611227）组成的蛋白质复合物。免疫组织化学分析显示，这三种蛋白质在精子鞭毛，颈部和顶体区域共定位。钙动员或将精子暴露于佛波酯或H2O2会导致产生超氧阴离子，该超氧阴离子的产生可通过添加超氧化物歧化酶（SOD1; 147450），NOX或Ca（2+）螯合的药理抑制作用。暴露于H2O2还以NOX5依赖的方式增强了精子活力。在表达NOX5的K562细胞中，敲低HV1消除了H2O2依赖性超氧化物的产生。Musset等（2012年）得出结论，NOX5-ABL-HV1复合物在人类精子运动所需的活性氧的产生中起主要作用。
生化特征
Hantschel等（2005）确定了ABL的F-肌节蛋白结合域（FABD）的核磁共振（NMR）结构。FABD形成4个反向平行的α螺旋的紧凑束，这些螺旋以溶液的左手拓扑排列。在该区域发现的推定核输出信号是疏水核心的一部分，在完整蛋白中无功能。螺旋α-III包含负责F-肌节蛋白结合和细胞骨架结合的关键残基。Hantschel等（2005）得出结论，这些相互作用代表了BCR-ABL和c-ABL定位的主要决定因素。
ABL / BCR融合基因-费城染色体
t（9; 22）易位发生在90％以上的慢性粒细胞性白血病（CML; 608232），25％至30％的成年人和2％至10％的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065）中，以及急性骨髓性白血病。易位导致BCR（151410）和ABL基因从头到尾融合（参见Chissoe et al。，1995的评论）。
De Klein等（1982）证明了ABL基因在费城染色体的形成中从9号染色体转移到22号染色体。这表明该易位是相互的，并暗示了ABL基因在CML的产生中的作用。Collins和Groudine（1983）在K-562中显示了ABL序列的4到8倍扩增，K-562是费城染色体阳性细胞，起源于爆炸性危机中患有CML的患者。此外，λ轻链免疫球蛋白基因在K-562中扩增，而κ基因未显示扩增。而在t（8; 22）型伯基特淋巴瘤中，λ轻链基因易位至8号染色体，它们保留在CML中的22号染色体上（即费城染色体上）（Selden等，1983））。Heisterkamp等（1983年）发现CML中9q的断点距离ABL癌基因的开始仅上游14 kb。Konopka等（1985年）提供了证据，证明ABL癌基因在Ph1阳性CML中的易位导致产生嵌合基因，导致产生具有酪氨酸激酶活性的异常Abl蛋白。Konopka等（1985）提出这种蛋白可能在恶性转化中起关键作用。尽管在9q34处的断点位置相同，并且与嗜碱性粒细胞的频繁发生关联，但与t（6; 9）（p23; q34）相关的急性非淋巴细胞白血病并未伴随ABL癌基因的改变（Westbrook等，1985）。在CML中。
在约10％的急性淋巴细胞性白血病患者中，患者携带的9; 22易位在细胞遗传学上与CML的费城染色体没有区别。克拉克等（1987）证明，费城染色体阳性的ALL细胞表达独特的185和180kD的Abl衍生的酪氨酸激酶，与CML的Bcr，Abl衍生的P210蛋白不同。Kurzrock等（1987）在费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病中发现了一种新型的Abl蛋白产物。他们认为，存在激活Abl的替代机制，并且与髓样恶性肿瘤不同，人类急性淋巴白血病也可以应用其他机制。
Bernards等（1987年）通过脉冲场凝胶电泳（PFGE）显示，ABL基因的5个引物外显子位于其余ABL外显子上游至少300 kb。非常长的内含子是慢性粒细胞白血病易位的靶标。而在慢性粒细胞白血病中，ABL基因从9号染色体转移到22号染色体上BCR基因的中心，以产生嵌合BCR-ABL RNA，翻译成分子量为210 kD的蛋白质，Fainstein等（1987）发现在急性淋巴细胞性白血病中，ABL易位到BCR基因的5个主要区域。其结果是表达融合转录本，其中BCR的第一个外显子与第二个ABL外显子连接。该转录物编码190-kD蛋白激酶。
通过RT / PCR，Melo等（1993）在44名BCR-ABL阳性CML患者中的31名和5种CML细胞系中的3种中检测到ABL-BCR mRNA。因此，在许多患有CML的患者中，表达了2个相互融合基因。在34个阳性样本中，有31个具有经典的t（9; 22）（q34; q11）易位；在3个样本中，没有费城和/或9q +染色体。
Melo等（1994年）得出结论，正常的ABL基因没有被印记，并引用了证据来解决BCR基因的印记问题，以支持无印记。他们认为，他们的ABL数据和已发布的BCR数据排除了费城（Ph）染色体起源中存在亲本偏见的可能性，并引用了观察结果，表明事实上，母亲BCR或父亲ABL等位基因没有优先参与。 Ph阳性CML患者的BCR-ABL融合基因的形成与已报道的细胞遗传学证据明显矛盾（Haas等，1992）。
Chissoe等（1995年）分析了来自慢性粒细胞性白血病患者的4个新的费城染色体易位断裂点和其他一些先前测序的断裂点，但未发现一致的断裂点特征。没有费城染色体易位的明确机制。
Arico等（2000年）回顾了326名儿童和年轻成人的Ph阳性ALL的病历，年龄从0.4到19.9岁（中位数为8.1）。与通常的ALL类型不同，Ph阳性病例的预后较差。作者发现，与HLA匹配的相关供体进行骨髓移植在延长最初的完全缓解方面优于其他类型的移植，并且优于单独的强化化疗。
赵等（2009）证明，平滑肌（Smo；601500）的丢失是刺猬通路的重要组成部分（见600725），损害造血干细胞的更新并减少BCR-ABL1癌蛋白对CML的诱导。Smo的丢失会导致CML干细胞的耗竭，从而遗传白血病，而组成型活性Smo会增加CML干细胞的数量并加速疾病的发展。作为Smo作用的可能机制，Zhao等（2009）显示，细胞命运决定因素Numb（603728在没有Smo活性的情况下，会耗尽CML干细胞的）。此外，对刺猬蛋白信号的药理学抑制不仅损害由野生型BCR-ABL1驱动的CML的遗传，而且损害对伊马替尼耐药的小鼠和人CML的生长。赵等（2009）得出结论，维持正常和赘生性干细胞造血系统需要刺猬通路活性，并提出了通过靶向该基本干细胞维持通路来避免与伊马替尼治疗CML相关的耐药性和疾病复发的可能性。
Bcr-Abl阳性白血病干细胞（LSC）对慢性粒细胞白血病（CML; 608232）患者的伊马替尼治疗产生耐药性可能导致疾病复发，并且可能是新出现的耐药性克隆的起源。Dierks等（2008）确定Smo作为Bcr-Abl阳性LSCs的药物靶标。他们表明，刺猬信号通过Smo的上调在LSC中被激活。虽然Smo的无效不会影响常规造血的长期重建，但在没有Smo表达的情况下，可移植的Bcr-Abl阳性白血病的发生被取消了。药物Smo抑制可减少体内LSC并延长治疗结束后复发的时间。Dierks等（2008年）假设抑制Smo可能是减少CML中LSC库的有效治疗策略。
Notta等人使用异种移植和人BCR-ABL1淋巴细胞白血病的DNA拷贝数改变（CNA）分析（2011）证明遗传多样性发生在功能定义的白血病起始细胞中，并且许多诊断患者样品包含多个遗传上不同的白血病起始细胞亚克隆。通过CNA分析重建几个样品的亚克隆遗传血统表明了白血病发生的分支多克隆进化模型，而不是线性继承。对于某些患者样品，主要的诊断克隆会重新填充异种移植物，而在另一些患者中，次要的亚克隆却无法与之竞争。与主要诊断克隆的重组与异种移植中更具侵略性的生长特性，CDKN2A缺失有关（600160）和CDKN2B（600431），以及患者预后较差的趋势。Notta等（2011年）得出结论，他们的发现将克隆多样性与白血病引发的细胞功能联系起来，并强调了开发根除所有肿瘤内亚克隆的疗法的重要性。
酪氨酸激酶抑制剂
由于酪氨酸激酶的活性对于BCR-ABL的转化功能至关重要，因此Druker等人（2001）推理激酶的抑制剂也许是CML的一种有效的治疗方法。他们发现，酪氨酸激酶抑制剂STI571在标准化疗失败的CML患者中具有良好的耐受性，并具有显着的抗白血病活性。这项经验证明了根据人类癌症中存在的特定分子异常情况开发抗癌药物的潜力。
Druker等（2001）发现STI571被很好地耐受并且在CML的爆炸危机和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病中具有实质活性。ALL组的反应较差。Goldman和Melo（2001）也说明了STI571可能的作用方式。
伊马替尼（Gleevec，诺华，巴塞尔，瑞士），前身为STI571，于2001年5月获得食品和药物管理局的批准，用于治疗干扰素治疗难以治疗的CML，并于2002年2月批准用于治疗胃肠道间质瘤（606764），这可能是由KIT基因的突变引起的（164920）（Savage and Antman，2002）。在这两种情况下，该试剂均可作为特定蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。
ABL / NUP214融合基因
在T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL;参见613065）中，已知转录因子可通过染色体易位而失控，但很少鉴定出蛋白质酪氨酸激酶的突变。Graux等（2004年）描述了90个（5.6％）患有T-ALL的个体中有5个ABL1的染色体外（端粒）扩增。常规细胞遗传学无法检测到这种畸变，这种附加体是亚显微染色体外元件（Maurer等，1987）。在双倍（最小）染色体上也观察到致癌基因的染色体外扩增，这在标准细胞遗传学中是可见的（Hahn，1993年）。）。分子分析将扩增子描绘为距离9q34条带500 kb的区域，其中包含癌基因ABL1和NUP214（114350）。Graux等（2004）报道了以前未描述的癌症中酪氨酸激酶活化的机制：附加体的形成导致ABL1和NUP214之间的融合。他们在5个具有ABL1扩增的个体，85个（5.8％）的另外5个具有T-ALL的个体以及22个T-ALL细胞系中的3个中检测到ABL1 / NUP214转录本。发现组成型磷酸化酪氨酸激酶ABL1 / NUP214对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼敏感。发现复发性隐匿性ABL1 / NUP214重排与HOX11（186770）和HOX11L2（604640）和CDKN2A缺失（600160），与T-ALL的多步发病机制一致。
▼ 细胞遗传学
------
在费城易位的情况下，已发现衍生染色体9（9q +）上的大量缺失。亨特利等（2001年）进行了研究以确定缺失是在疾病进展期间还是在原始易位时发生。荧光原位杂交分析用于评估253例CML患者的缺失状态。他们发现，缺失的频率在诊断时和疾病进展后相似，但在具有Ph易位的患者中明显增加。在缺失患者中，所有费城染色体阳性中期都携带缺失。删除状态似乎具有预后意义，因为有和没有缺失的患者的中位生存期分别为38个月和88个月（p = 0.0001）。
▼ 分子遗传学
------
先天性心脏病和骨骼畸形综合症
Wang等人 在来自4个家庭的6例先天性心脏病和骨骼畸形综合症（CHDSKM; 617602）中的患者中发现了这一点（2017）确定了ABL1基因错义突变的杂合性：来自3个无关家庭的5名患者为Y245C替代杂合子（189980.0007），其余患者携带A356T杂合子变体（189980.0008）。作者指出，在这些具有种系ABL1变异的患者中均未检测到恶性肿瘤。他们还注意到在暴露于选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的胎儿与具有ABL1体质变异的患者中观察到的先天畸形相似。
对酪氨酸激酶抑制剂的抗性
在CML中使用Abl酪氨酸激酶抑制剂STI571进行的临床研究表明，许多患有晚期疾病的患者最初会出现反应，但随后会复发。通过临床材料的生化和分子分析，Gorre等（2001年）发现在所有检查的病例中，耐药性均与BCR-ABL信号转导的重新激活有关。在9名患者中，有6名患者的耐药性与Abl激酶结构域的苏氨酸残基中的单个氨基酸取代有关，该氨基酸已知与该药物形成了关键的氢键（T315I; 189980.0001）。这种替代足以在重组实验中赋予STI571抗性。在3例患者中，耐药与进行性BCR-ABL基因扩增有关。戈尔等（2001年） 得出的结论是，他们的研究提供了证据，证明基因复杂的癌症仍然依赖于最初的致癌事件，并提出了鉴定STI571抗性抑制剂的策略。
冯·布布诺夫（Von Bubnoff）等（2002年）确定的5个不同的点突变的BCR-ABL激酶结构域（见，例如，189980.0002 - 189980.0004）8 7的患者STI571耐药谁是Ph阳性，不得不与CML或ALL。在这项前瞻性研究中，在进行STI571治疗之前和复发时进行了分析。
Roche-Lestienne等（2002年）表明，在某些STI571耐药的病例中，ABL突变（参见，例如189980.0005 ; 189980.0006）是在药物治疗之前发生的，很可能是CML过程中的继发性突变。药物治疗可能导致克隆选择。
Azam等（2003年）指出在STI571化疗后复发的患者中BCR-ABL基因的测序揭示了介导耐药性的激酶结构域突变集有限。为了对赋予STI571抗性的氨基酸取代进行更全面的调查，他们对随机诱变的BCR-ABL进行了体外筛选，并恢复了先前在患者中发现的所有主要突变，以及其他许多阐明获得性抗药性新机制的突变。结构建模表明，一类新的变体具有变构作用，使STI571优先结合的ABL激酶的自抑制构象不稳定。
Goldman和Melo（2003）列出了在CML和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者中与伊马替尼耐药相关的19种突变。他们也给性的提出的机制在每个突变（参见，例如的情况下189980.0004 - 189980.0005）。
将CML转换为ALL
费城染色体是慢性粒细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病的子集。为了确定与BCR-ABL1协同作用诱导ALL的致癌性病变，Mullighan等人（2003年）（2008年）对来自304例ALL患者的诊断性白血病样本进行了全基因组分析，包括43例BCR-ABL1 B祖细胞ALL和23例CML病例。IKZF1，编码转录因子Ikaros（603023），在BCR-ABL1 ALL的83.7％中被删除，但在慢性期CML中未被删除。IKZF1的缺失也被确定为CML转化为ALL（淋巴母细胞危机）时的后天性病变。IKZF1缺失导致单倍剂量不足，显性负性Ikaros亚型表达或Ikaros表达完全丧失。IKZF1缺失断点的测序表明，异常的RAG介导的重组（参见179615）是造成缺失的原因。Mullighan等（2008年）得出结论，导致Ikaros功能丧失的遗传损伤是BCR-ABL1 ALL发生的重要事件。
▼ 动物模型
------
斯科特等（1991）在小鼠中发现，Abl基因可引起血液恶性肿瘤，与Bcr / Abl融合基因引起的恶性肿瘤相似但有所不同。
Tybulewicz等（1991）和Schwartzberg等（1991）发现在转基因小鼠中，纯合子时破坏的c-abl基因会导致出生后1-2周内矮小和死亡。许多人表现出胸腺和脾萎缩以及T细胞和B细胞淋巴细胞减少。许多人的眼睛过早张开，结疤并逐渐变得不透明，头部也被缩短了（Schwartzberg等，1991）。
ABL非受体酪氨酸激酶参与哺乳动物发育的许多方面。它被广泛表达，并且在成人的透明软骨，新生小鼠的骨组织，以及胎儿的软骨内骨化部位的成骨细胞和相关的新脉管系统中发现了高水平的软骨。Abl基因突变的纯合小鼠表现出围生期死亡率增加，生育能力降低，颅骨缩短和骨髓中B细胞成熟缺陷（Schwartzberg等，1991；Tybulewicz等，1991）。Li等（2000年）证明Abl-/-小鼠也骨质疏松。突变小鼠的长骨包含较薄的皮质骨和减少的小梁骨体积。骨质疏松症的表型不是由于骨转换加快所致-破骨细胞的数量和活性均与对照同窝仔的相似-而是由于功能异常的成骨细胞。此外，突变动物中矿物质的沉积速率降低。基质和颅盖骨外植体的成骨细胞在体外均表现出延迟成熟，这通过碱性磷酸酶的表达，编码骨钙素的mRNA的诱导（112260）和矿物质沉积来衡量。
▼ 历史
------
Heisterkamp和Groffen（2002）对费城染色体的分子遗传学历史提供了个人见解。他们特别描述了de Klein等人的方法（1982）通过报道ABL基因从9号染色体转移到22号染色体，写出了Ph染色体分子基础的第一章。
▼ 等位基因变异体（8个示例）：
------
.0001白血病，费城染色体阳性，抗伊马替尼
ABL1，THR315ILE
戈尔等（2001年）报道了9名患有Ph阳性和伊马替尼难治性晚期白血病的6人中BCR-ABL融合产物ABL激酶结构域的ABL激酶结构域ATP结合位点编码区域的944C-T过渡。此突变导致thr315-ile（T315I）取代。Thr315与伊马替尼的仲氨基形成重要的氢键（Schindler等，2000），表明该突变可能是对伊马替尼耐药的主要原因。
Pemovska等（2015）将患者体外细胞的全面药物敏感性和耐药性分析与结构分析相结合以建立VEGF受体（VEGFR; 191306）酪氨酸激酶抑制剂axitinib作为T315I突变BCR-ABL1驱动的白血病的选择性和有效抑制剂。阿昔替尼通过以突变选择性结合模式与活性形式的ABL1（T315I）结合，从而在生化和细胞水平上均有效抑制BCR-ABL1（T315I）。这些发现表明，T315I突变改变了激酶的构象平衡，有利于具有活性（DFG-in）的A环构象，该构象与阿西替尼具有更佳的结合相互作用。用阿昔替尼治疗T315I慢性粒细胞白血病患者导致骨髓中T315I阳性细胞迅速减少。Pemovska等（2015年） 得出的结论是，他们的发现证明了将阿昔替尼（一种批准用于肾癌的抗血管生成药物）用作ABL1 Gatekeeper突变型耐药性白血病患者的抑制剂的意外机会。
.0002白血病，费城染色体阳性，抗伊马替尼
ABL1，GLU255VAL
von Bubnoff等人在患有急性淋巴细胞白血病（参见159555）的患者中，费城染色体呈阳性，并且对伊马替尼的治疗产生了耐药性，治疗34周（2002年）在ABL1基因中鉴定出911A-T颠倒，导致了先前报道的glu255-to-val（E255V）突变。
.0003白血病，费城染色体阳性，抗伊马替尼
ABL1，GLU255LYS
von Bubnoff等在患有慢性粒细胞白血病（608232）和淋巴母细胞危机的患者以及急性淋巴细胞白血病（ALL;参见159555）的病例中，费城染色体均呈阳性并接受伊马替尼治疗（2002年）确定了ABL1基因中的910G-A过渡，导致了先前报道的从glu255到lys（E255K）的突变。
在2份涉及STI571耐药的患者的2份欧洲报告中，未检测到thr315 -ile突变（189980.0001），但发现了2个影响glu255的突变。一个病人有一个glu255至赖氨酸的取代和1有glu255到VAL取代（189980.0002）中，由G至A和A至T碱基的变化，分别为（诱导Hochhaus等人，2001。 ;巴特等人（2001，2002））。
Hofmann等（2003）进行了研究，以确定在STI571治疗之前，由于E255K突变而产生耐药性的费城染色体阳性的ALL患者是否已经携带了该亚克隆。他们首次在费城染色体阳性ALL患者的STI571天真性白血病病例中首次发现E255K突变。在治疗前，该突变存在于白血病细胞的非常小的亚群中。
.0004白血病，费城染色体阳性，抗伊马替尼
ABL1，TYR253HIS
von Bubnoff等人在患有双表型疾病的急性白血病病例（髓样和淋巴表面标志物的表达）以及急性淋巴细胞白血病的病例中（见159555），均对费城染色体呈阳性并用伊马替尼治疗（2002年）确定了ABL基因中的904T-C过渡，导致ATP结合位点和BCR-ABL的激活环发生tyr253-his（Y253H）突变。
.0005慢性髓样白血病，费城染色体阳性，抗伊马替尼
ABL1，PHE311LEU
Roche-Lestienne等（2002年）在慢性骨髓性白血病中发现BCR-ABL融合基因的ABL结构域中的phe311-to-leu（F311L）突变与对伊马替尼治疗的抗性相关（608232）。这种突变是在治疗开始之前发现的，并且在治疗过程中通过等位基因特异性寡核苷酸（ASO）-PCR检测到突变细胞的比例有所增加，强烈暗示了克隆的选择。FISH未检测到BCR-ABL基因扩增。有人认为这是在CML治疗期间发生的第二个突变事件。
.0006慢性髓样白血病，费城染色体阳性，抗伊马替尼
ABL1，MET351THR
Roche-Lestienne等（2002年）在用伊马替尼治疗之前在BCR-ABL融合基因的ABL组分中发现了met351-thr（M351T）取代，并观察到在CML治疗期间突变细胞的比例增加了（608232）。
.0007先天性心脏病和骨骼畸形综合征
ABL1，TYR245CYS
来自3个无关家庭的5名受影响人中，先天性心脏病和骨骼畸形（CHDSKM; 617602），其中包括一名非裔美国人的父亲和女儿，一名欧洲白种人的父亲和女儿，以及一个5岁的欧洲白种人和美洲原住民男孩血统，王等（2017）鉴定出ABL1基因中c.734A-G过渡（c.734A-G，NM_007313.2）的杂合性，导致在高度保守的残基处出现tyr245-cys（Y245C）取代。该残基是自磷酸化诱导的ABL1内在激酶活性激活所需的2个酪氨酸残基中的1个，同时存在于两个ABL1亚型中，并对应于亚型1a中的Y226。该变种在3个家庭中的每个家庭中均与疾病隔离，并显示其中两个家庭从头出现。作者指出，拒绝参加研究的受类似影响的先证者也是Y245C突变的杂合子，在ExAC数据库中找不到。瞬时转染的HEK293T细胞的免疫印迹分析显示Y245C变体的磷酸化增加，表明ABL1激酶活性增加。
.0008先天性心脏病和骨骼畸形综合征
ABL1，ALA356THR
Wang等人在一个1岁的患有先天性心脏病和骨骼畸形综合症（CHDSKM; 617602）的阿拉伯男孩中（2017）在ABL1基因中确定了从头开始的c.1066G-A过渡（c.1066G-A，NM_007313.2）的杂合性，导致ala356-thr（A356T）取代位于ABL1基因的高度保守残基上ABL1激酶域的肉豆蔻酰结合位点。残留物同时存在于两种ABL1亚型中，并对应于亚型1a中的A337。瞬时转染的HEK293T细胞的免疫印迹分析显示，两种同工型中的突变体磷酸化均增加，表明ABL1激酶活性增加。
▼ 另请参见：
------
Bartram等（1983）；Hoffman-Falk等（1983）；Lane等（1982）；Shtivelman等（1985）
