微RNA 143; MIR143

miRNA143
MIRN143

HGNC 批准的基因符号：MIR143

细胞遗传学位置：5q32 基因组坐标（GRCh38）：5:149,428,918-149,429,023（来自 NCBI）

▼ 说明

MicroRNA（miRNA） 是约 22 个核苷酸的单链 RNA，通过序列特异性 mRNA 切割或翻译抑制来指导转录后基因沉默（Lui 等人，2007）。

▼ 克隆与表达

Esau 等人使用 Northern blot 分析（2004） 在人类心脏、肾脏和胸腺中检测到 miR143 表达最高，在脾脏、大脑和肝脏中表达较低。小鼠组织中的 miR143 表达模式与人类组织中的表达模式密切相关，尽管在 ob/ob 小鼠的白色脂肪组织中检测到最高表达（参见 LEP；164160）。 Northern 印迹分析显示，相对于前脂肪细胞，人脂肪细胞中 miR143 的表达增加。

科德斯等人（2009） 证明 miR145 和 miR143 在定位于平滑肌细胞（包括神经嵴干细胞衍生的血管平滑肌细胞）之前，在多能小鼠心脏祖细胞中共转录。

伯特格等人（2009） 发现小鼠 Mir143 和 Mir145 基因在心脏发育的早期阶段表达。它们的表达在后期从心肌细胞中消失，并仅局限于心血管系统、胃肠道、膀胱、子宫和肺的平滑肌细胞。

▼ 基因功能

Esau 等人使用表达数据和功能测定（2004） 确定了 miR143 在脂肪细胞分化中的作用。 miR143 水平在脂肪细胞分化过程中增加，通过脂肪细胞特异性基因的表达和甘油三酯积累来测量，抑制 miR143 会抑制脂肪细胞分化。含有 miR143 结合位点的报告基因质粒被 miR143 沉默，并且这种抑制被反义 miR143 以浓度依赖性方式逆转。用反义 miR143 处理的脂肪细胞产生 ERK5（MAPK7；602521）（推定的 miR143 靶点）蛋白水平升高。以扫等人（2004） 得出结论，miR143 可能通过 ERK5 发挥作用来调节脂肪细胞分化。

吕等人（2007） 发现，与正常人宫颈组织相比，在大多数检查的宫颈癌中 MIRN143 的表达有所减少。

科德斯等人（2009） 发现小鼠 miR145 和 miR143 是血清反应因子（SRF; 600589）、心肌素（606127） 和 Nkx2-5（600584） 的直接转录靶标，并且在含有增殖、低分化平滑肌的损伤或动脉粥样硬化血管中下调细胞。 miR145对于心肌素诱导的成体成纤维细胞重编程为平滑肌细胞是必需的，并且足以诱导多能神经嵴干细胞分化为血管平滑肌。此外，miR145 和 miR143 协同靶向转录因子网络，包括 Klf4（602253）、心肌素和 Elk1（311040），以促进平滑肌细胞的分化和抑制增殖。科德斯等人（2009） 得出结论，miR145 可以指导平滑肌的命运，并且 miR145 和 miR143 调节平滑肌细胞的静止与增殖表型。

铃木等人（2009） 发现中心肿瘤抑制因子 p53（TP53; 191170） 增强了几种具有生长抑制功能的 miRNA 的转录后成熟，包括 miR16-1（609704）、miR143、miR145（611795） 和 miR206（611599），响应 DNA 损伤。在 HCT116 人结肠癌细胞和人二倍体成纤维细胞中，p53 通过与 DEAD框 RNA 解旋酶 p68（DDX5; 180630） 关联与 Drosha（RNASEN; 608828） miRNA 加工复合物相互作用，并促进初级 miRNA（pri-miRNA） 的加工） 到前体 miRNA（pre-miRNA）。铃木等人（2009） 将几种肿瘤来源的、转录失活的 p53 突变体引入 p53 缺失的 HCT116 细胞中，包括 arg175 到 his（R175H; 191170.0030） 和 arg273 到 his（R273H; 191170.0020），并发现它们抑制前 miRNA 并成熟miR16-1、miR143 和 miR206 的 miRNA 水平与 pri-miRNA 的恒定水平相比。相反，野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。 p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。

▼ 测绘

Gross（2008） 根据成熟 MIR143 序列（UGAGAUGAAGCACUGUAGCUC） 与基因组序列（构建 36.1）的比对，将 MIR143 基因对应到染色体 5q33.1。

伯特格等人（2009） 报道小鼠 Mir143 和 Mir145 基因在 8 号染色体上形成一个小簇。

▼ 动物模型

伯特格等人（2009） 发现 Mir143/Mir145 基因敲除的纯合小鼠能够存活、具有生育能力，并且表现正常。然而，显微镜检查发现动脉血管平滑肌细胞（VSMC）结构发生重大变化，平滑肌层厚度减少，收缩性VSMC数量严重减少，合成VSMC增加； VSMC 总数不受影响。与对照组相比，Mir143/Mir145 敲除小鼠的股动脉外植体表现出收缩性降低，完全丧失响应血管紧张素 II（106150） 或去氧肾上腺素的收缩能力，并且钙诱导的血管收缩减弱。与对照组相比，Mir143/Mir145 基因敲除小鼠的收缩压和舒张压也降低，并且随着年龄的增长，它们会出现新内膜病变。蛋白质分析和转录谱显示，Mir143/Mir145 敲除改变了许多预测的参与 VSMC 生物学的 Mir143/Mir145 靶标的 mRNA 和/或蛋白质表达。 Ace（参见 106180）是上调最强烈的蛋白质之一，在 mRNA 水平上没有表现出上调。在 Mir143/Mir145 敲除小鼠中，Ace 的抑制部分挽救了激动剂诱导的收缩性并使几种失调转录物的表达正常化。伯特格等人（2009） 得出结论，MIR143/MIR145 基因簇是 VSMC 收缩表型的主要调节因子。

奇武库拉等人（2014） 生成了缺乏 Mir143 和 Mir145 的健康、发育正常的小鼠。通过原位杂交，作者发现这些分子仅在肠道间充质区室中进行功能性表达，并且他们观察到 Mir143/Mir145 缺陷小鼠受伤后由于平滑肌和肌成纤维细胞功能障碍而导致的上皮再生缺陷。从间充质中删除 Mir143 和 Mir145 会导致与种系删除相同的表型。结直肠肿瘤上皮中不存在 Mir143 和 Mir145。野生型小鼠可以耐受右旋糖酐硫酸钠（DSS） 治疗，但对 Mir143/Mir145 缺陷型小鼠造成致命的肠道损伤。 Mir143/Mir145 缺陷小鼠的 Mir143 靶基因 Igfbp5（146734） 表达上调，导致 IGF 信号受损，可能导致 DSS 介导的损伤后再生失败。奇武库拉等人（2014） 得出结论，MIR143 和 MIR145 在肠道生理学和肿瘤发生中发挥重要作用。