VERHEIJ 综合征; VRJS
染色体 8q24.3 缺失综合征
Verheij 综合征（VRJS） 可能是由染色体 8q24.3 上的 PUF60 基因（604819） 杂合突变引起的。相同的 VRJS 表型是由涉及 8q24.3 上的 PUF60 和 SCRIB（607733） 基因的连续基因删除引起的。
▼ 说明
Verheij 综合征的特征是生长迟缓、精神运动发育迟缓、面部特征畸形以及骨骼（主要是脊椎）异常。其他可变特征可能包括缺损、肾脏缺陷和心脏缺陷（Verheij 等人，2009 年和 Dauber 等人，2013 年总结）。
▼ 临床特征
染色体 8q24.3 缺失综合征
Verheij 等人（2009） 报道了 2 名无血缘关系的荷兰儿童出生时患有多种且有些重叠的先天性异常，这些先天性异常与染色体 8q24 的大量杂合从头缺失有关。一名 20 个月大的男孩患有精神运动发育迟缓、生长不良、癫痫、室间隔缺损、轴后多指畸形和髋关节脱位。畸形特征包括斜头畸形、鼻孔前倾、鼻小柱短、高腭、小颌、耳位低且后旋、短颈和缺损。他还患有喉气管软化症。脑部 MRI 显示胼胝体发育不良、髓鞘形成延迟和脑萎缩。第二个孩子是个女孩，发育不良，单侧缺损，房间隔缺损，拇指紧握，手脚并指，跖骨融合，单侧髋关节脱位，严重发育不良，癫痫发作。畸形特征包括带有扁平螺旋的三角形耳朵、突出的鼻尖和发育不全的鼻翼。有些特征让人想起 Langer-Giedion 综合征（150230），但她在 11 个月大时就死于硬膜下血肿，当时该综合征的典型特征还没有出现。
道伯等人（2013） 报道了 5 名无血缘关系的儿童，其染色体 8q24.3 存在 5 种不同的杂合从头间质性缺失；这些儿童是从接受阵列比较基因组杂交（aCGH）的患者队列中鉴定出来的。 5名儿童年龄从3岁到17岁不等，均患有面部畸形和全身发育迟缓，其中3名患有小头畸形；除 1 人外，其余所有人均出现发育迟缓。常见的畸形面部特征包括人中长、鼻孔前倾、鼻子短、上唇薄、鼻根宽。更多变化的特征包括下颌小后缩、缺损、短颈、耳前凹陷和双颞骨狭窄。除 1 名患者外，所有患者均存在肾脏异常，包括单侧肾发育不全、肾发育不全、多囊肾和异位肾融合。 3 名患者出现椎骨异常，如骶骨发育不良、尾骨发育不全、椎体融合或半椎体，4 名患者出现关节松弛或髋关节脱位。两名患者患有心室缺陷。
伴有 PUF60 突变的 Verheij 综合征
道伯等人（2013） 报道了一名患者，其特征与 Verheij 等人报道的特征相似（2009），包括严重生长迟缓、精神运动发育迟缓、小头畸形（-4.1 SD）、畸形面部特征、癫痫、室间隔缺损、髋关节脱位、半椎体和脊柱侧凸。不存在缺损和肾脏异常。该患者的外显子组测序发现了 PUF60 基因中的杂合性从头错义突变（参见分子遗传学）。
埃尔·切哈德等人（2017） 报道了 5 名具有 Verheij 综合征特征的患者，他们的 PUF60 基因存在新生杂合突变。所有患者的面部特征均与 8q24.3 微缺失和发育迟缓患者相似。其他发现包括喂养困难（3/5）、心脏缺陷（4/5）、身材矮小（4/5）、关节松弛和/或脱位（4/5）、脊椎异常（2/5）、双侧小眼畸形和虹膜视网膜缺损（1/5）、双侧视神经发育不全（2/5）、肾脏异常（2/5）和鳃弓缺陷（2/5）。
低等人（2017） 报道了 12 名具有 Verheij 综合征特征和 PUF60 新生杂合突变的患者。根据患者的表型和之前报道的表型，Low 等人（2017） 表明身材矮小、相对小头畸形和发育迟缓是一致的发现，尽管他们的一名患者患有大头畸形、脑积水和正常身材。与报告病例类似的发现包括椎骨分段异常、远端肢体的轻微发育异常（例如，斜指畸形、第五指短指畸形和轴前多指畸形）、眼部缺损、肾脏畸形和先天性心脏缺陷。其他发现包括癫痫发作、喂养困难和反复呼吸道感染。典型的面部表现包括上唇薄、人中长、眉毛张开和狭窄的杏仁状睑裂。低等人（2017） 指出患者之间显着的表型变异，使得表型难以识别。
桑托斯-西马罗等人（2017） 报道了 3 名 Verheij 综合征患者，其 PUF60 杂合突变。患者有智力障碍、生长受限、小头畸形、一致的面部表型和其他畸形，包括 2 名患者的心脏缺陷、2 名患者的眼部缺损以及足足、脑成像白质异常和单侧降角肌发育不全。口肌，各 1 名患者。
格拉齐亚诺等人（2017） 报道了一名 4 岁男孩，具有 Verheij 综合征的特征和 PUF60 杂合突变。该儿童患有发育性眼部缺陷，其特征是双侧虹膜、视神经和脉络膜视网膜缺损，与视神经乳头的脉管系统纤维茎相关（持续性胎儿脉管系统综合征）。还存在下晶状体半脱位和轻度小眼球。根据该患者以及他们对之前报告的患者的回顾，Graziano 等人（2017） 表明，PUF60 基因突变的患者经常出现眼部发育缺陷，尤其是缺损。
▼ 细胞遗传学
Verheij 等人（2009） 报道了 2 名无血缘关系的荷兰儿童患有多种与 8q24 染色体从头杂合缺失相关的类似先天性异常。细胞遗传学和 FISH 分析显示 15.1 Mb 和 23.5 Mb 的缺失。第二名患者的缺失包括 TRPS1（604386） 和 EXT1（608177） 基因，与 Langer-Giedion 综合征的诊断一致。患者共有的常见删除区域为 8.35 Mb，包含 KCNQ3 基因（602232）。
道伯等人（2013） 鉴定了 5 名不相关的患者，其 8q24.3 染色体有 5 种不同的杂合从头间质性缺失。删除范围从 78 kb 到 1 Mb，并且没有一个断点是相同的。最小的常见缺失包括 3 个基因：SCRIB、NRBP2（615563） 和 PUF60。斑马鱼中这些基因的吗啡啉敲除表明 SCRIB 和 PUF60 的单倍体不足是导致表型的原因，而 NRBP2 的缺失被认为不太可能导致临床特征。道伯等人（2013） 发现吗啉介导的斑马鱼中 Puf60 或 Scrib 的敲低再现了一些人类表型。任一基因的敲除都会导致身材矮小、小头畸形和下巴尺寸减小。单独敲除 Scrib 会导致缺损和肾脏异常，而单独敲除 Puf60 会导致心脏结构缺陷。这两个基因的敲除加剧了身材矮小的表型。道伯等人（2013） 得出的结论是，这两个基因的单倍体不足导致了在拷贝数变异的患者中发现的大多数综合征表型。作者指出，斑马鱼方法仅限于评估解剖表型，不可能对认知和行为缺陷产生影响。
▼ 遗传
Dauber 等人在 VRJS 患者中发现了 PUF60 基因的杂合突变（2013） 和 El Chehadeh 等人（2017）从头开始。
▼ 分子遗传学
通过对一名患有 Verheij 综合征（VRJS; 615583） 特征的 21 岁女性进行外显子组测序，Dauber 等人（2013） 鉴定了 PUF60 基因中的杂合从头错义突变（H169Y; 604819.0001）。
El Chehadeh 等人对 5 名具有 VRJS 特征的患者进行了全外显子组测序（WES）（2017） 鉴定了 PUF60 基因中的杂合从头突变（参见 604819.0002-604819.0006），包括剪接位点、移码、无义和错义变体。
低等人（2017） 鉴定出 12 名 VRJS 患者具有 PUF60 新生杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，包括 4 个导致提前终止密码子的移码突变、3 个聚集在 RNA 识别基序内的错义突变以及 5 个必需剪接位点突变。对一名具有剪接位点突变的患者的成纤维细胞系的 cDNA 进行分析，证实了剪接异常。
Santos-Simarro 等人使用下一代测序技术对涉及智力障碍、自闭症谱系障碍和其他疾病的定制基因组进行测序（2017） 鉴定出 3 名 VRJS 患者在 PUF60 中具有从头杂合突变（参见例如 E18K, 604819.0007）。所有突变均通过桑格测序证实。
Graziano 等人对一名患有 VRJS 的 4 岁男孩进行了研究（2017） 鉴定了 PUF60 基因中相同 E18K 突变的从头杂合性，该突变已由 Santos-Simarro 等人鉴定（2017）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 数据库或大约 700 名 WES 测序测试人员（主要来自意大利）的内部数据库中不存在。
