精氨酸加压素受体2； AVPR2

抗利尿激素受体； ADHR
加压素 V2 受体； V2R

HGNC 批准的基因符号：AVPR2

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:153,902,625-153,907,166（来自 NCBI）

▼ 说明

AVPR2 基因编码精氨酸加压素受体 2（V2R），一种 G 蛋白偶联受体。精氨酸加压素（AVP; 192340）的生物效应由 3 种受体亚型介导：通过 Gq/11 激活磷脂酶的 V1A（600821）和 V1B（600264）受体，以及通过与 G（ s）。在肾脏集合管中，AVPR2 受体参与水稳态的维持（Birnbaumer, 2000）。

▼ 克隆与表达

Birnbaumer 等人使用基因组表达克隆方法（1992）从人肾cDNA文库中分离出与人AVPR2基因相对应的cDNA。推导的 371 个氨基酸蛋白质的分子量为 40.3 kD，并显示出具有 7 个假定跨膜区域的受体的水病特征。这以及与其他克隆受体的比较表明ADH受体是G蛋白偶联受体超家族的成员。

塞博尔德等人（1992）还克隆并测序了人类 V2R 基因。洛莱特等人（1992）通过用大鼠探针筛选人肾cDNA文库获得了部分长度的人V2R cDNA。

洛莱特等人（1992）克隆了大鼠肾V2受体基因。该 cDNA 编码 370 个氨基酸的蛋白质，具有 7 个特征性跨膜结构域。仅在肾脏中检测到 V2R mRNA。

▼ 基因结构

塞博尔德等人（1992）确定 V2R 基因跨度为 2.2 kb，包含 3 个外显子。 V2R基因的结构很不寻常，因为它是第一个包含2个非常小的插入序列的G蛋白偶联受体基因，其中第二个插入序列将编码第七个跨膜区的区域与开放解读码组的其余部分分开。

▼ 测绘

塞博尔德等人（1992）通过对来自杂交细胞的 DNA 进行 PCR，将 V2R 基因定位于染色体 Xq28。

洛莱特等人（1992）通过对人类-啮齿动物体细胞杂交体的 Southern 分析，将 V2R 基因定位于人类 X 染色体，并通过研究从一系列含有人类 X 染色体有限区域的小鼠细胞系中分离的 DNA，将分配范围缩小到 Xq27-q28。染色体介导的基因转移后的染色体。该定位与 X 连锁肾性尿崩症（304800）到 Xq28 的定位一致。 van den Ouweland 等人通过使用 DNA 标记的家族连锁研究（1992）同样证明了 X 连锁肾性尿崩症和加压素 V2 受体基因定位于 Xq28 的同一区域。他们提供了遗传证据，表明疾病位点位于 DXS305 远端，并且 V2 受体的功能基因位于标记 DXS269 和 F8 之间（300841）。两个基因定位的改进强化了它们相同的假设。 Jans 等人的发现也支持了这种联系（1990）肾性尿崩症基因座的存在与 V2 受体表达之间存在密切相关性（通过生化测量）。

▼ 基因功能

在肾脏中，水的重吸收主要通过精氨酸加压素与加压素 2 型受体的结合来调节。这些受体在集合管的主细胞中选择性表达。为了确定负责 V2 受体细胞特异性表达的分子机制，Calmont 等人（2000）分析了近端启动子。他们报道了一种 33 bp 增强子的鉴定，称为集合管组织特异性元件 1（CSE1），它在 3 种集合管细胞系中诱导荧光素酶报告基因高水平表达，但在其他肾细胞系中则不然。 CSE1 的作用似乎主要是通过抵消一种强大的、普遍存在的阻遏元件（作者称之为 CIE1）的抑制作用。

▼ 生化特征

晶体结构

舒克拉等人（2013）报道了与源自人 V2 加压素受体（V2Rpp）的完全磷酸化的 29 个氨基酸羧基末端肽复合的 β-arrestin-1（107940）的晶体结构。该肽已被证明能够在功能和构象上激活 β-arrestin-1。为了捕获这种活性构象，Shukla 等人（2013）使用构象选择性合成抗体片段（Fab30）识别 β-arrestin-1 的磷酸肽激活状态。 β-arrestin-1-V2Rpp-Fab30 复合物的结构显示，β-arrestin-1 与其非活性构象相比具有显着的构象差异。这些差异包括氨基端和羧基端结构域相对于彼此的旋转，以及“套索环”的主要重新定向。参与维持 β-arrestin-1 的非活性状态。舒克拉等人（2013）得出的结论是，他们的结果以高分辨率揭示了 β-arrestin 上的受体相互作用界面，并且他们指出了激活这些多功能信号传导和调节蛋白的潜在通用分子机制。

▼ 分子遗传学

X 连锁肾性尿崩症 1 型

Rosenthal 等人在 2 名不相关的 X 连锁肾性尿崩症患者（NDI1；304800）中（1992）鉴定了 AVPR2 基因中的 2 个不同突变（300538.0001; 300538.0002）。 van den Ouweland 等人在 3 名无关的 X 连锁肾性尿崩症患者中进行了研究（1992）鉴定了 AVPR2 基因中的 3 个不同突变（300538.0003-300538.0005）。所有突变都发生在高度保守的胞外结构域中。

威尔丁等人（1994）发现 11 名不相关的 X 连锁先天性 NDI 男性的 AVPR2 基因发生了不同的变化。至少有 2 个变化被证明代表新生突变。所有这些变化都预测了受体蛋白和相关受体的进化保守位置中的移码、截短或非保守氨基酸取代。他们在一名患者中发现了 28 bp 缺失，而另一名不相关的患者则有相同 28 bp 片段的串联重复，这表明这两种突变都是由 9 聚体直接序列重复促进的相同不等交换机制引起的。

冢口等人（1995）描述了无关的 X 连锁 NDI 家族中的 4 个 AVPR2 突变。所有 4 个突变均将配体结合活性降低至正常值的 10% 以下，但不影响 mRNA 积累。三种不同的表型由不同的机制产生：细胞表面的简单结合损伤、细胞内转移受阻以及受体的无效生物合成和/或加速降解。

Cheong 等人在 6 个患有 X 连锁 NDI 的无亲缘关系的韩国家庭中（1997）发现了 6 个新的 AVPR2 突变。

卡罗尔等人（2006）确定了阿拉伯家庭中 NDI 的分子基础。卡罗尔等人（2006）在 AQP2（107777）中发现了 2 个新的错义突变，在 AVPR2 中发现了 1 个新的和 1 个先前报道的错义突变，以及 1 个涉及 AVPR2 的新的连续基因缺失。他们还描述了与新缺失相关的 X 失活偏斜的证据。

抗利尿不当肾源性综合征

Feldman 等人在 2 名患有不适当抗利尿肾源性综合征（NSIAD; 300539）的无关男性婴儿中（2005）鉴定了 AVPR2 基因密码子 137 中的 2 个不同突变（R137C；300538.0021 和 R137L；300538.0022）。功能表达研究表明，R137C 和 R137L 突变导致高水平 cAMP 受体的组成型激活。费尔德曼等人（2005）指出同一密码子 R137H（300358.0015）中的功能丧失突变会导致肾性尿崩症，并评论说这是影响相同氨基酸的突变导致 2 种不同遗传疾病的第一个例子。

挽救致病性 AVPR2 突变的策略

舍恩伯格等人（1996）表明野生型 V2 受体的羧基末端片段（V2 尾）的表达可以挽救用突变型 V2 受体转染的 COS-7 细胞中的细胞表型。舍恩伯格等人（1997）表明重组腺病毒能够将 AVPR2 基因转移到中国仓鼠卵巢细胞和 Madin-Darby 犬肾小管细胞中。舍恩伯格等人（1997）开发了一种夹心 ELISA，证明 V2 尾能够与突变受体相互作用并恢复受体功能。作者还表明，V2 尾部的高水平表达不会干扰其他 G 蛋白偶联受体的功能。

舒尔茨等人（2002）在 NDI 患者中发现了 6 个新的 AVPR2 突变和 2 个复发的 AVPR2 突变。一名患者的 3.2 kb 基因组缺失涵盖了大部分 AVPR2 基因和邻近基因的最后一个外显子/3-prime 区域。为了挽救这种截短的受体，舒尔茨等人（2002）应用了氨基糖苷类方法。他们表明，氨基糖苷类抗生素遗传霉素的误读能力足以恢复体外表达系统中带有提前终止密码子的突变型 AVPR2 受体的功能。

▼ 等位基因变异体（22 个选定示例）：

.0001 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、1-BP DEL、733G

Rosenthal 等人在一名 37 岁男性中发现，该男性自出生起就患有 X 连锁肾性尿崩症（NDI1；304800）（1992）在 AVPR2 基因中发现了一个 1 bp 缺失（733delG），导致该蛋白在密码子 270 处发生移码和过早终止。突变受体缺乏整个羧基末端三分之一，并且仅保留 42 个氨基酸中的 17 个第三细胞内环的酸。该患者因出生后第一年反复长期脱水而患有多尿、烦渴和智力低下的终生病史。在患者未受影响的兄弟中发现了正常的受体基因。在他们的母亲中检测到正常和突变等位基因。罗森塔尔等人（1992）认为这是 G 蛋白偶联激素受体遗传缺陷的第一个例子。

.0002 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ALA132ASP

Rosenthal 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中（1992）鉴定了 AVPR2 基因中的 395C-A 颠换，导致该蛋白的第三个跨膜结构域中由 ala132 替换为 asp（A132D）。这种取代导致受体蛋白的亲水特性发生变化。患者的兄弟没有缺陷基因；母亲同时具有正常等位基因和突变等位基因。

.0003 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、GLY185CYS

van den Ouweland 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中进行了研究（1992）鉴定了 AVPR2 基因中的 553G-T 颠换，导致高度保守的胞外结构域中的 gly185 到 cys（G185C）取代。

.0004 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、TYR205CYS

Van den Ouweland 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中进行了研究（1992）鉴定了 AVPR2 基因中的 614A-G 转变，导致高度保守的胞外结构域中的 tyr205 到 cys（Y205C）取代。

.0005 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ARG203CYS

Van den Ouweland 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中进行了研究（1992）鉴定了 AVPR2 基因中的 604C-T 转变，导致高度保守的胞外结构域中的 arg203 到 cys（R203C）取代。

.0006 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ARG113TRP

在 Bode 和 Crawford（1969）以及 Bode 和 Miettinen（1970）研究的患有 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）的家庭受影响成员中，Holtzman 等人（1993）在 AVPR2 基因中发现了 C 到 T 的转变，导致 arg113 到 trp（R113W）的取代。大多数家庭成员都是缅因州中部一个小镇的长期居民。在北美肾性尿崩症患者中发现的各种突变使“霍普韦尔假说”得以成立。创始人突变的理论（Bode 和 Crawford，1969）站不住脚。

.0007 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、1-BP INS

Merendino 等人在一名患有肾性尿崩症（NDI1; 304800）的立陶宛血统儿童中（1993）在 AVPR2 基因的密码子 228 中发现了 1-bp 插入。该突变导致羧基末端 40% 的预测蛋白质序列被破坏，首先是产生错义氨基酸序列，然后在大约 20 个氨基酸残基后提前终止。

.0008 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、TRP71TER

在一个大家族的受影响成员中，“霍普韦尔” Holtzman 等人患有肾性尿崩症（NDI1; 304800）家族，最初被认为代表了该基因在北美的创始人效应（Bode 和 Crawford, 1969）（1993）鉴定了 AVPR2 基因中的 G 到 A 的转变，导致 trp71 到 ter（W71X）的取代。由于这种突变尚未在其他北美血统中发现，因此创始人的假设可能会被拒绝。比切特等人（1993）还在霍普韦尔亲属和 4 个可能与霍普韦尔移民有共同祖先的所谓卫星家族成员中发现了 W71X 突变。

.0009 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、TYR280CYS

在患有 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）的家庭受影响成员中，Friedman 等人（1994）发现了 AVPR2 基因中的一个突变，导致加压素 V2 受体的第六个跨膜结构域中的 tyr280 替换为 cys（Y280C）。

.0010 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ARG337TER

在一对患有肾性尿崩症（NDI1; 304800）的母子中，Moses 等人（1995）鉴定了 AVPR2 基因中的 C 到 T 转变，导致 arg337 到 ter（R337X）取代并截断 V2 受体的细胞内羧基末端尾部。 32岁的母亲和她10岁的儿子患有严重的NDI，而8岁的女儿是无症状携带者。给母亲和儿子输注去氨加压素显示完全缺乏抗利尿反应，而女儿则正常增加尿渗透压。输注去氨加压素后，儿子的血浆VIII因子浓度没有升高，而母亲和女儿的VIII因子反应只有正常的一半，与无症状女性NDI携带者相似。摩西等人（1995）假设母亲的肾小管细胞表现出 X 染色体失活的极度裂解，而在促进去氨加压素血液学反应的组织中，X 染色体失活遵循更典型的随机分布。

萨德吉等人（1997）通过在 COS.M6 和 HEK293 细胞中的表达研究了 R337X 突变蛋白的功能和生化特性。尽管代谢标记显示蛋白质合成水平正常，但结合测定和腺苷酸环化酶活性测量未能检测到截短的 V2R 的功能。对表达氨基末端带有 HA 表位标记的 V2R 的细胞进行 ELISA 检测，未能检测到质膜上的突变蛋白。用内切糖苷酶 H 处理表明该受体仅以前体形式存在；未检测到对糖苷内切酶 H 处理具有抗性的成熟 R337X 突变蛋白。作者得出的结论是，突变型 V2R 蛋白没有功能，因为它无法到达质膜。

.0011 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ASP85ASN

萨德吉等人（1997）注意到鉴定出 4 个家族的个体表现出部分肾性尿崩症表型（NDI1; 304800）。当脱水时，这些患者的肾脏会产生浓缩的尿液。在这些患者中发现的 AVPR2 基因中的两个突变是 asp85 至 asn（D85N）和 gly201 至 asp（G201D; 300538.0012）替换。功能表达研究表明，D85N 突变蛋白影响受体与 Gs（139320）的偶联。第二个细胞外环中的 G201N 突变降低了 AVPR2 的细胞表面表达，配体结合亲和力和与 Gs 的偶联效率略有降低。萨德吉等人（1997）得出结论，虽然配体结合亲和力的降低和与 Gs 的偶联减少是导致 D85N 突变体 AVPR2 中配体反应减弱的原因，但 AVPR2 的细胞表面表达是减少细胞对 G201D 突变体配体反应的主要因素。

.0012 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、GLY201ASP

参见 300538.0011 和 Sadeghi 等人（1997）。

.0013 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、1-BP INS、804G

Nomura 等人在一个患有 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）的日本家庭的 6 名成员中（1997）在 AVPR2 基因中发现了一个 1-bp 插入（804insG），导致密码子 258 处发生移码和提前终止。三名杂合女性的 NDI 临床严重程度存在差异。通过研究人类雄激素受体基因中的甲基化三核苷酸重复，研究了这些雌性的 X 失活模式。祖母的一条 X 染色体显示出极度偏斜的甲基化，而她的女儿则显示出中度偏斜的甲基化。祖母姐姐的女儿没有 NDI 症状，但表现出随机甲基化。野村等人（1997）认为祖母的高度倾斜的 X 失活模式表明她的 NDI 表型是由 AVPR2 基因正常等位基因的显性甲基化引起的。

.0014 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2，1-BP DEL，102G

Schoneberg 等人在患有肾性尿崩症（NDI1; 304800）的俄罗斯家庭成员中进行了研究（1998）在 AVPR2 基因中发现了 1 bp 缺失（102delG），导致移码和受体蛋白截短。过早终止导致转染的 COS-7 细胞中受体蛋白表达急剧减少，并排除了特定的 AVPR2 功能。

.0015 肾性尿崩症，1，X 连锁
抗利尿不当导致的肾病综合征，包括
AVPR2、ARG137HIS

X 连锁肾性尿崩症 1 型

Schoneberg 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中进行了研究（1998）鉴定了 AVPR2 基因中的 410G-A 转变，导致 G 蛋白偶联受体中高度保守的基序中的 arg137 到 his（R137H）取代。功能表达研究表明，R137H 突变蛋白几乎完全保留在细胞内部，但少数到达质膜的受体分子显示出较低但显着的刺激 Gs/腺苷酸环化酶系统的能力。

G 蛋白偶联受体（GPCR）的激动剂依赖性脱敏和内化是通过抑制蛋白与磷酸化受体的结合介导的。视紫红质抑制蛋白对磷酸化 GPCR 的亲和力调节内化受体去磷酸化和再循环回质膜的能力。巴拉克等人（2001）表明R137H突变诱导受体的组成型抑制蛋白介导的脱敏。与野生型加压素受体相反，即使在不存在激动剂的情况下，非信号传导 R137H 受体也会被磷酸化并隔离在与抑制蛋白相关的细胞内囊泡中。消除受体上促进高亲和力抑制蛋白-受体相互作用的分子决定因素重建质膜定位和突变受体发出信号的能力。这些发现表明，不受监管的脱敏可能会导致基于 GPCR 的疾病的病因学，这意味着 GPCR 脱敏的药理学靶向可能具有治疗益处。

抗利尿不当肾源性综合征

Feldman 等人在 2 名患有不适当抗利尿肾源性综合征（NSAID; 300359）的无关男性婴儿中进行了研究（2005）鉴定了 AVPR2 基因密码子 137 中的 2 个不同突变（R137C；300538.0021 和 R137L；300538.0022）。功能表达研究表明，R137C 和 R137L 突变导致高水平 cAMP 受体的组成型激活。费尔德曼等人（2005）评论说，这是第一个影响相同氨基酸的突变导致 2 种不同遗传疾病的例子。

.0016 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ARG181CYS

Schoneberg 等人在患有肾性尿崩症（NDI1; 304800）的德国家庭成员中进行了研究（1998）在 AVPR2 基因中发现了 C 到 T 的转变，导致 arg181 到 cys（R181C）的取代。功能表达研究表明，R181C 突变蛋白被正确递送至细胞表面，但配体结合受损。这种突变之前已在美国亲属中被发现，它与第三个细胞内环中的 4 个氨基酸的额外缺失结合在一起（Pan 等，1992）。

.0017 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、PHE105VAL

Pasel 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中（2000）发现了 AVPR2 基因中的一个突变，导致该蛋白的高度保守的胞外结构域中由 phe105 替换为 val（F105V）。功能表达研究表明，F105V 突变蛋白被递送至细胞表面，并表现出未改变的最大 cAMP 反应；然而，突变蛋白的配体结合能力受损反映在浓度-反应曲线向更高的加压素浓度移动。

.0018 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ILE46LYS

Pasel 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中（2000）在 AVPR2 基因中发现了 T 到 A 的颠换，导致 ile46 到 lys（I46K）的取代。突变蛋白的功能表达研究表明，由于细胞表面靶向不当，最大激动剂诱导的 cAMP 反应减少。

.0019 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ILE130PHE

Pasel 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中（2000）在 AVPR2 基因中发现了 A 到 T 的颠换，导致 ile130 到 phe（I130F）的取代。突变蛋白的功能表达研究表明，由于细胞表面靶向不当，最大激动剂诱导的 cAMP 反应减少。

.0020 肾性尿崩症，1，X 连锁
AVPR2、ARG104CYS

Inaba 等人在一名 X 连锁肾性尿崩症（NDI1; 304800）患者中（2001）鉴定了 AVPR2 基因外显子 2 中的 310C-T 转变，导致 V2 受体的第一个细胞外环中的 arg104 到 cys（R104C）取代。 COS-7细胞瞬时表达研究表明，R104C突变蛋白的结合能力为野生型的10%，响应AVP刺激的最大cAMP积累降低至野生型的50%。此外，稻叶等人（2001）证实半胱氨酸104的巯基导致大部分R104C突变受体功能障碍。

.0021 抗利尿不当导致的肾病综合征
AVPR2、ARG137CYS

Feldman 等人发现，一名男性婴儿的临床表现类似于抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH），但精氨酸加压素水平无法检测到（2005）鉴定了 AVPR2 基因中的 770C-T 转变，导致该蛋白质的第二个细胞质环中的 arg137 到 cys（R137C）取代。作者将该患者类似 SIADH 的临床表现称为“抗利尿不当的肾源性综合征”（NSIAD；300359）。功能表达研究表明，R137C 突变导致高水平 cAMP 受体的组成型激活。费尔德曼等人（2005）指出，同一密码子 R137H（300358.0015）中的功能丧失突变会导致肾性尿崩症（304800），并评论说，这是影响相同氨基酸的突变导致 2 种不同遗传病的第一个例子。疾病。

.0022 抗利尿不当导致的肾病综合征
AVPR2、ARG137LEU

Feldman 等人发现，一名男性婴儿的临床表现类似于抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH），但精氨酸加压素水平无法检测到（2005）鉴定了 AVPR2 基因中的 771G-T 颠换，导致该蛋白质的第二个细胞质环中 arg137 被 arg137 替换为 leu（R137L）。作者将该患者类似 SIADH 的临床表现称为“抗利尿不当的肾源性综合征”（NSIAD；300539）。功能表达研究表明，R137L 突变导致高水平 cAMP 受体的组成型激活。费尔德曼等人（2005）指出，同一密码子 R137H（300358.0015）中的功能丧失突变会导致肾性尿崩症（304800），并评论说，这是影响相同氨基酸的突变导致 2 种不同遗传病的第一个例子。