右心房异构

右心房异构是严重的复杂先天性心脏缺陷，由正确的左右轴确定导致的胚胎破裂引起。RAI的特征通常是房室间隔完全缺损，伴有常见的心房和单心室房室连接，完全异常的肺引流以及大动脉移位或错位。患儿出生时患有严重的心力衰竭。其他相关异常包括双侧三叶肺，中线肝和无力，以及影响其他器官的逆位。左心房异构症（LAI）是一种预后较好的相关疾病。LAI的特征是双侧上腔静脉，下腔静脉肝内部分中断，部分肺静脉引流异常和室间隔缺损。LAI患者可能有脾脏和双侧双叶肺以及影响其他器官的逆位。RAI和LAI畸形复合体通常都称为Ivemark综合征（Eronen等，2004和Kaasinen等，2010）。

有证据表明右心房异构现象（RAI）是由19p13染色体上GDF1基因（602880）中的纯合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Ivemark（1955）发表了一份由四部分组成的报告，内容是他对房室区域异常与圆锥锥之间关系的调查。他指出，在胚胎发生过程中，脾脏正在形成，而心脏仍处于关键建模阶段。通过选择与没有脾脏相关的心脏畸形的病例，Ivemark（1955）假设材料的均匀性是基于选择心脏器官发生误入歧途的时期，而不是基于畸形的心脏形态上的相似性。伊夫马克（1955）描述了脾发育不全综合征的病理，并报告了14例新的尸检病例，以及55例从文献中收集的病例。他还报告了4例新发多发性或基本脾脏并伴有心血管异常的病例，还有6例来自文献。

Simpson和Zellweger（1973）总结了Ivemark综合征的各种特征。脾脏发育不全有时是发现而不是发育不全。先天性脾脏缺失通常伴有复杂的心脏畸形，腹部器官的位置不正确和发育不良以及肺部异常肺叶。外周血中的亨氏和豪厄尔-乔利尸体是脾脏缺乏的血液学指标。

典型的无症状综合征患者有一个同胞，其尸体解剖显示有多个副脾，持续性房室穿孔和腹腔内脏的部分移位（Polhemus和Schafer，1952年）。在另一个家庭中，有3位同胞患有紫otic性心脏病的无视症（Ruttenberg等，1964）。

Chen and Monteleone（1977）报告了一个家庭中有2个受影响的男孩，另一个家庭中有2个堂兄。单个病例出生后的总体经验复发风险可能约为5％或更少。Hurwitz和Caskey（1982）报告了受影响的兄弟，使多个同胞同胞的家庭数量增加到8个。先天性心脏畸形和败血病是特征。他们还报告了父母亲血亲的事例，使这种事例数增加到4个。他们在21年内在德克萨斯儿童医院进行的4,059例尸检中确定了32例病例。似乎都是零星的。在家族和尸检病例中均发现男性过量。作者赞成以男性优势的常染色体隐性遗传。

名称为“脾虚综合症”是指脾脏异常和内脏外侧化与先天性心脏畸形的复杂关联（Moller等，1967；Rose等，1975）。内脏和心脏的位置可能是完全不同的，即所谓的位置模糊。脾气虚提示双侧'左侧'（Moller等，1967），并且经常对肺部进行镜象成像，使得两个肺部都具有左肺的外观，带有2个裂片和下支气管。肺静脉回流异常是常见的。下腔静脉的肝段经常缺失。血液从身体下部回流是通过无合子或半合子系统，这种静脉缺陷几乎只在这种综合征中发生。心脏缺陷包括心房和室间隔缺损，肺动脉狭窄，心内膜垫缺损等。

Gatrad等（1984）描述了血友病，伴有心脏位置异常的复杂心脏异常。

罗斯等（1975）报道了两个姐妹患有多发性脾气综合征，Hallett等（1979）描述了两个受影响的兄弟。Arnold等（1983年）报道了一个阿米什人的家庭，其中2代人中有5人表现出与多脾综合症一致的先天性心脏和内脏缺陷。4个受影响的同胞的父母是第四个表亲。父亲的已故妹妹受到了影响。有一个人患有脾脏发育障碍而另一个人患有无精子症的家庭（Polhemus和Schafer，1952 ; Zlotogora和Elian，1981 ; Niikawa等人，1983））提示，无力和多脾综合症是一个整体。尽管无精症倾向于与严重的房室管畸形和室间隔明显不足有关，但无精症和多发性脾脏的心脏异常相似，而有多发性脾气的情况下，AV管缺损通常不那么严重，并且房间隔的异常也更大（Hutchins等人（1983年）。

De la Monte和Hutchins（1985）报告姐妹患有脾气虚综合症。受影响的同胞也由Arnold等报道（1983），Hallett等（1979），新川等（1983）和Kawagoe等（1980）。

Czeizel（1987）描述了吉卜赛夫妇的一对后代中的四个同胞。四只之一有大血管移位。第二个有心室间隔缺损和房间隔缺损，第三个有小结和房间隔缺损（ASD）。全部显示宫内发育迟缓。

Distefano等（1987）描述了两个同胞，他们出生于西西里人的近亲，死于严重的先天性心脏病。哥哥和姐姐都患有右旋心动过速。然而，只有那个女孩的内脏内翻。尸检时，她有一个正确的脾脏和一个正确的肺部异构现象（每个肺中有3个裂片，这在无精症综合征中很常见）。因此，孤立的右旋心动过速，内脏反位和脾气虚弱综合症可能是单个畸形发生过程的一部分。

Rodriguez等（1991年）报道了一名患有多脾症和尾部缺损的患者，包括肛门穿孔，外生殖器模棱两可，下肢多处挛缩，股骨短以及short体发育不全。尽管该患者显然是第一个公认的胼胝体发育不全并伴有多脾气虚和尾deficiency缺损的病例，但对有关另外7例多脾气虚和尾deficiency缺损患者的文献进行了回顾。侧向性序列与尾椎缺损的关联可能代表了不同的常染色体隐性实体。

切斯科（Cesko）等人（1997）描述了2个同胞患有Ivemark综合征。在这两种情况下，脾脏缺乏，肝脏对称和三叶肺都与复杂的心脏畸形有关。在第一个婴儿中，注意到轻微的面部异常，包括过度肌肉痉挛，耳朵低落和胆道狭窄。在第二例中，该综合征是在20周时通过胎儿超声心动图在产前诊断的。切斯科（Cesko）等人（1997）指出，胎儿超声心动图检查是Ivemark综合征产前检测的有效手段。

Eronen等（2004年）描述了一个非近亲的芬兰家庭，其中有4个连续的孩子，其中1名女性和3名男性，患有右心房异构现象。所有4人均屈服并进行了尸检。心脏缺陷包括单心室房室瓣增生异常，肺静脉总引流异常以及大动脉合并肺动脉狭窄。所有患者均患有无力症，位于中线的大横肝和双侧三叶肺。2例也有右心包和腹部反位。两个同胞没有做手术就死于新生儿。2例接受心脏手术并在2岁之前死亡。父母双方均未发现心脏或腹部侧向缺陷的迹象。

▼ 细胞遗传学
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Freeman等（1996）描述了一个平衡的11; 20易位（46，XX，t（11; 20）（q13.1; q13.13）pat），6岁的女孩，无力，肺动脉狭窄，Hirschsprung病，轻微异常和智力低下。福岛等（1993年）还报告了一个人，该人的体位异常，染色体平衡重排涉及11q13的断点。Freeman等（1996年）指出，微卫星标记的PCR分析排除了11号和20号染色体的单亲二体性。对11号和11号染色体区域中的标记进行分离分析和她的表型正常携带者同胞并没有显示患者中母本和父本等位基因的独特组合。Freeman等（1996） 讨论了同时发生的部位异常和平衡的11; 20易位的几种可能的解释：机会，患者中进一步的染色体重排，基因破坏和随机位置确定，基因破坏以及母亲隐性或印迹等位基因的遗传。

▼ 遗传
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3个家庭的父母亲血缘关系和多个受影响同胞的4个实例（Simpson和Zellweger，1973）支持常染色体隐性遗传。作者指出，大多数情况是零星的。

▼ 分子遗传学
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使用连锁分析和候选基因方法，Kaasinen等（2010）在芬兰的一个带有RAI的家族中，对5个受影响的同胞进行了无意义突变（C227X; 602880.0001）和GDF1基因的1 bp插入（602880.0004）的复合杂合性鉴定，最初由Eronen等人描述（2004）。同胞的未受影响的父母和3个未受影响的母亲阿姨各自为1个突变的杂合子。在346名芬兰献血者的杂合性中分别发现了无意义和移码突变，频率分别为1和2，无意义突变也出现在271名英国高加索献血者中的1名中。

Jin等人在2871名先天性心脏病先证者队列中，包括2645个亲子后代和226个单身者（2017）进行了全外显子测序并确定了1位具有正确异构性的先证者（1-05386），他们是GDF1基因突变的复合杂合子：C227X突变和4 bp缺失（602880.0005）。该患者表现出腹部异位和无力以及多种心脏异常，包括右旋心律，双出口右心室，阻塞性总肺静脉异常回流，瓣膜和瓣膜下肺动脉狭窄，持续性左上腔静脉，右占优势的房室管，心房和单心室。

▼ 历史
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Britz-Cunningham等在6位因严重内脏异位症而进行了原位心脏移植的儿童中（1995）发现编码连接蛋白43（CX43；121014）的基因中的突变。6例患者中有4例为CX43突变的复合杂合子，表明常染色体隐性遗传。但是，有几组无法在异型患者中发现CX43突变。Gebbia等（1996）研究了总共38例散发性和家族性异位症，在CX43中未发现突变。Splitt等（1997年）在英国地区小儿心脏病中心的48名内脏异位症患者中未发现突变。碎片等（1997）在25名患有多种侧偏缺陷和心血管畸形的患者（25名患者）中筛选了CX43基因的完整编码序列和直接侧翼序列。他们仅检测到1名患者的3个主要未翻译区域中的单bp插入。为了测试CX43基因其他部分发生突变的可能性，该基因位于6号染色体的物理图谱上，并对两侧的多态性标记进行了基因分型。单倍型分析几乎排除了所有侧偏缺陷家族病例中的CX43基因位点。因此，的结果不支持该基因与人类常染色体隐性侧向畸形有关的暗示。根据先前3篇报告中的分析以及他们自己的11例患者的分析，Toth等人（1998）得出结论：“ Britz-Cunningham等人报告的结果越来越有可能（1995）是实验室人工制品。共有78例异位症病例，其中200个碱基对中均未发现CX43突变，其中含有Britz-Cunningham等报道的所有核苷酸变化（1995）。