短肋胸廓发育不良 3 伴或不伴多指症； SRTD3
窒息性胸廓营养不良 3； ATD3
短肋多指综合征，I 型； SRPS1
萨尔迪诺-努南综合症
多趾症伴新生儿软骨营养不良，I 型
短肋多指综合征，III 型； SRPS3
维尔马-诺莫夫综合症
多趾症伴新生儿软骨营养不良，III 型
IIB 型短肋多指综合征； SRPS2B
有证据表明伴或不伴多指畸形的短肋胸廓发育不良 3-3（SRTD3） 是由染色体 11q22 上 DYNC2H1 基因（603297） 的纯合或复合杂合突变引起。还有证据表明 SRTD 可能是由 DYNC2H1 和 NEK1（604588） 基因的双基因双等位基因突变引起的。
▼ 说明
伴有或不伴有多指畸形的短肋胸廓发育不良（SRTD） 是指一组常染色体隐性遗传性骨骼纤毛病，其特征为胸廓狭窄、肋骨短、管状骨缩短和“三叉戟”骨。髋臼顶的外观。 SRTD 包括 Ellis-van Creveld 综合征（EVC） 和以前称为 Jeune 综合征或窒息性胸廓营养不良（ATD）、短肋多指综合征（SRPS） 和 Mainzer-Saldino 综合征（MZSDS） 的疾病。多指畸形的存在情况各不相同，并且各种形式的 SRTD 存在表型重叠，其内脏畸形和干骺端外观有所不同。非骨骼受累包括唇裂/腭裂以及主要器官的异常，例如大脑、眼睛、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、肠和生殖器。某些形式的 SRTD 在新生儿期是致命的，因为胸腔严重受限导致呼吸功能不全，而其他形式则与生命相容（Huber 和 Cormier-Daire，2012 年和 Schmidts 等人，2013 年总结）。
与颅外胚层发育不良（Sensenbrenner 综合征；参见 CED1, 218330）存在表型重叠。
有关短肋胸廓发育不良遗传异质性的讨论，请参阅 SRTD1（208500）。
▼ 临床特征
Saldino 和 Noonan（1972） 描述了 2 名死产女性同胞和一名无关的死产婴儿，他们患有严重的胸廓营养不良、小肢畸形、长骨发育不良和多种内部先天性异常。 1 名同胞的 3 个肢体出现轴后多指，右手 6 个手指，左手 7 个手指，左脚 6 个脚趾；她的同胞手上有 7 个发育不全的手指，有甲床但没有指甲，双脚有 5 个发育不全的脚趾，没有甲床。他们的四肢严重缩短，呈鳍状，管状骨干骺端发育不良。颅骨、椎骨、骨盆以及手脚骨的骨化有缺陷。管状骨很短，干骺端明显不规则。 Saldino 和 Noonan（1972） 指出，这些患者的骨盆类似于被诊断为 Ellis-van Creveld 综合征或窒息性胸廓营养不良的患者的骨盆，有小的髂骨和骨刺从髋臼顶向内侧和外侧突出。此外，同胞们还表现出多囊肾、大血管转位以及胃肠道和泌尿生殖系统闭锁病变。 Saldino 和 Noonan（1972） 认为这是一个“新的”方法。畸形综合征（SRPS I）类似于EVC和ATD。
理查森等人（1977） 描述了受影响的同胞，其表型与 Saldino 和 Noonan（1972） 描述的同胞相似。
维尔马等人（1975）报道了一个近亲家庭，其中9个受孕者中有6个患有短肢致死性侏儒症，表现为严重的胸廓营养不良、根肩肢型小肢畸形、轴后多指畸形和男性生殖器异常。维尔马等人（1975） 表明这些同胞的疾病代表了与 Saldino 和 Noonan（1972） 报道的疾病类似的独特实体。
诺莫夫等人（1977） 描述了 3 名患者的一种新型短肋多指综合征（SRPS III），这些患者在围产期因胸廓狭窄而窒息死亡，并在文献中发现了 3 例可能相同的病例。他们的病人1和病人2是兄妹。他们认为维尔马等人报告的这种疾病（1975）可能与他们的病人的情况相同。
杨等人（1980） 报道了一例 SRPS III 病例，其具有先前未描述的 PAS 阳性和淀粉酶抗性的细胞质包涵体。他们发现泄殖腔发育异常在 SRPS I 患者中总是存在，但在 SRPS III 患者中很少见（每 13 例中有 1 例）。
Sillence（1980） 认为，SRPS II 型和 III 型之间所声称的差异可能是由于变异性而不是异质性，Spranger（1981） 也同意这一观点。
伯恩斯坦等人（1985） 提出了来自 3 个非近亲家庭的 4 例短肋多指综合征病例。结果与 III 型最为一致。他们提出了 3 种类型的等位性问题，并对 SRPS I 和 SRPS III 的表型重叠印象特别深刻。他们的 4 例病例均表现出性发育异常。尽管所有 4 名婴儿均出现睾丸分化，并且进行染色体研究的 2 名婴儿的核型为 46,XY，但其中 2 名婴儿的表型为女性，2 名婴儿的生殖器不明确。
通过西班牙先天畸形合作研究，Martinez-Frias 等人（1993） 鉴定出 2 名不相关的婴儿患有短肋多指综合征，其临床/放射学特征与 4 种既定形式的致命 SRPS 重叠。其中一名婴儿患有迄今为止发布的放射学最严重的 SRPS 之一。马丁内斯-弗里亚斯等人（1993） 再次提出了这样的问题：这组疾病是否代表一个连续的谱系，而不是单独的实体。萨拉福格鲁等人（1999） 还报道了一个具有 4 种既定类型的放射学特征的胎儿，支持了这样的假设：不同的亚型不是单一实体，而是具有可变表达性的连续谱的一部分。
吴等人（1995） 描述了一个家庭，其中连续 3 次受孕导致 4 名婴儿患有短肋多指综合症。其中一个是双胞胎。通过产前超声检查在第二次和第三次怀孕时发现了这种情况。第一个受影响的男婴出现扁平脸、胸部发育不全、四肢和肋骨短、多指、缺乏阴茎以及出生后不久死亡。受影响的女性双胞胎具有相同的特征，但症状较轻。最后一个男婴也受到严重影响，这表明染色体性别可能是一个改变因素。吴等人（1995） 认为第一个和第四个病例最类似于 SRPS III，而双胞胎类似于 Marec 等人描述的类型（1973）（SRPS I） 在 2 对同胞中。
Yang等通过对8例窒息性胸廓营养不良症患者的临床病理学调查，（1987） 提出存在 2 种类型的 ATD：1 型的特征是存在放射学上不规则的干骺端端和组织病理学上不规则的软骨-骨连接以及肥大区的斑片状分布； 2型显示放射学上光滑的干骺端端和组织病理学上弥漫性迟缓和紊乱的骨骺，具有光滑的软骨-骨连接。 1 型 ATD 和 III 型短肋多指综合征之间的相似性给作者留下了深刻的印象。
何等人（2000） 报道了一个有 2 个兄弟患有轻度 Jeune 综合征的家庭，以及一名死产男婴，该男婴是这 2 个男孩的堂兄和姨妈结婚的产物，患有致命的 SRPS III 型。作者认为这些病症可能是单一疾病的变体。他们提出，家族内的变异性可能反映了基因座修饰对基因表达的影响。
Dagoneau 等人通过一项研究确定了窒息性胸廓营养不良和 III 型短肋多指综合征的分子基础（2009） 确定了 3 个 ATD 家族和 2 个 SRPS3 家族。纳入研究的标准是肋骨短和胸廓受限；三叉戟髋臼顶；小手和小脚；以及长骨的缩短。 3个患有ATD的家庭是一个摩洛哥近亲大家庭和两个来自法国的非近亲小家庭。 3个ATD家庭共5例。第一个家庭有1名孩子因呼吸窘迫死亡，她姑姑的妊娠在28周时终止。妊娠期胸廓严重狭窄。在第二个家庭中，有两次妊娠因胸部严重狭窄而终止。在第三个家庭中，受影响的孩子在报告时 19 岁；未检测到眼睛、肝脏或肾脏表现。 2个SRPS3家系中，有4名胎儿在妊娠20周前确诊并终止妊娠。
施密茨等人（2013） 报道了来自 19 个家庭的 29 名患者经基因分析证实患有 ATD。临床病程主要是由于肋骨长度缩短、车把锁骨、脊柱侧凸和长骨（尤其是股骨）缩短而导致的骨骼发育异常，胸廓较小。即使在同一家庭中，肋骨缩短和不同程度的呼吸障碍也存在很大差异。部分患者患有圆锥形骨骺的短指，但只有 1 例患者表现为多指，包括单侧轴后多指。身材矮小，四肢不同程度缩短，有些弓形，常见于儿童早期，但大多数患者在青春期或成年后达到正常身高。总体而言，仅在 1 或 2 名患者中很少观察到轻度肾脏、视网膜和肝脏异常，因此基本上不存在骨骼外表现。
巴迪纳等人（2017） 报道了 3 名患有严重表型的患者，被认为与 I 型短肋多指畸形最一致。所有 3 名患者均在子宫内就诊。结果包括胸廓狭窄、多指畸形、腹水和胎儿水肿。此外，还发现了心血管、胃肠道、肾脏和生殖器异常。 2 人的颅面异常包括唇裂和腭裂。放射学检查结果包括颅骨、掌骨、跖骨和所有指骨的骨化严重延迟。观察到椎骨发育不良、轻度颈椎畸形、椎间盘间隙严重增宽以及冠状裂。还观察到上肢和下肢所有长骨双侧缩短的小肢症。 X光片上仅可见11根肋骨，全部呈水平且极短。伊利亚的高度降低了，宽度增加了。下肢显示卵圆形胫骨和不发达或缺失的腓骨。
▼ 遗传
Dagoneau 等人报告的 ATD/SRPS 在家庭中的遗传模式（2009）和施密茨等人（2013） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 诊断
产前诊断
Meizner 和 Barnhard（1995） 报告在 20 周时诊断出 SRPS III。一名 21 岁贝都因妇女在常规超声检查期间的妊娠情况。肱骨干骺端增宽，伴有边缘骨刺、轴后多指畸形和肋骨缩短。作者认为，多囊肾和尖形干骺端是 SRPS I 的特征； SRPS II 的特征是唇/腭裂、多囊肾和胫骨过短；肢端畸形和先天性心脏病是 Ellis-van Creveld 综合征的特征。
▼ 测绘
Dagoneau 等人在一个大型近亲摩洛哥家族中使用连锁和微卫星标记分析（2009） 将 ATD 表型对应到染色体 11q14.3-q23.1，位于着丝粒上由 D11S4175 界定、端粒上由 D11S1893 界定的 20.4-Mb 区域。该区域包含 85 个基因。
▼ 分子遗传学
在窒息性胸廓营养不良的 20.4 Mb 关键区域的基因中，Dagoneau 等人（2009） 认为 DYNC2H1 是一个很好的候选基因，因为它编码细胞质动力蛋白复合物的一个亚基。作者对 DYNC2H1 基因的所有 90 个外显子进行了测序，并在 2 名受影响的摩洛哥儿童中发现了 2 个纯合错义突变（M1991L，603297.0001 和 M3762V，603297.0002）。这些突变与疾病共分离，并且在 210 个种族匹配的对照染色体中未发现。达戈诺等人（2009） 在另外 2 个家族的复合杂合性中发现了另外 4 个错义和无义突变（603297.0003-603297.0006），这两个家族都是非近亲结婚的，临床诊断为 ATD。在 2 个家庭中，成员被临床诊断为 III 型短肋多指畸形，Dagoneau 等人（2009） 鉴定了 DYNC2H1 基因中的复合杂合突变（603297.0012-603297.0014）。达戈诺等人（2009） 得出结论，ATD 和 SRPS III 是属于纤毛病组的单一疾病的变体。
梅里尔等人（2009） 在临床诊断为 III 型短肋多指畸形的患者中，鉴定了 DYNC2H1 基因（603297.0007-603297.0011） 中错义或无义突变的纯合性或复合杂合性。
Thiel 等人在来自非近亲家庭的临床诊断为 II 型短肋多指畸形或 Majewski 综合征的先证者中（2011） 鉴定了 DYNC2H1 基因中错义突变的杂合性（603297.0016） 和 NEK1 基因中错义突变的杂合性（604588.0003）。在这两个基因中都没有发现第二个突变，并且每个亲本对于其中一个突变都是杂合的；因此，该患者似乎代表双基因双等位基因表型。
埃尔霍卡耶姆等人（2012） 分析了 7 例诊断为 II 型短肋多指畸形的无关病例的 DYNC2H1 基因，所有这些病例要么终止妊娠，要么新生儿死亡，并且排除了 NEK1 基因（604588） 的突变，并鉴定出化合物其中 4 个家族存在杂合 DYNC2H1 突变（参见例如 604588.0017-604588.0020）。
Schmidts 等人结合使用 SNP 作图、外显子组测序和桑格测序（2013） 在 57 个临床诊断为 ATD 的家庭中 19 个（33%） 的 71 名患者中，有 29 名（41%） 患者鉴定出 34 个 DYNC2H1 突变（例如，D3015G, 603297.0004 和 I1240T, 603297.0005）。大多数突变是私人的，仅发生在 1 个家庭中。这些变异包括分布在整个基因中的 13 个终止突变和 21 个错义突变，其中一些错义突变聚集在功能域中。所有突变均以纯合或复合杂合状态发生，并且没有患者出现2个截短突变，这表明人类表型至少部分是低效型的。两名患者的 DYNC2H1 基因携带 3 个致病性突变。没有进行功能研究。患者成纤维细胞显示逆行鞭毛内转移（IFT） 缺陷，如顺行蛋白 IFT57（606621） 和 IFT88（600595） 在纤毛尖端的积累所证明。然而，这种细胞缺陷的程度在患者之间存在显着差异。纤毛长度和数量与对照相似。这些患者主要来自北欧或土耳其，研究结果表明 DYNC2H1 突变是 ATD 最常见的总体原因。
Badiner 等人使用外显子组测序（2017） 鉴定了 3 名具有严重表型的患者，被认为与 I 型短肋多指畸形最一致。所有 3 名患者都是 DYNC2H1 突变的复合杂合子；其中 5 个突变是高度保守残基处的错义变化，1 个突变是无效突变。所有突变都很罕见，其中有 4 种突变此前从未在公共序列数据库或短肋多指症患者中报道过。
▼ 历史
短肋多指综合征（SRPS）被定义为一组常染色体隐性遗传性致死性骨骼发育不良，其特征是明显的短肋、短肢、多指以及主要器官的多处异常，包括心脏、肠、生殖器、肾脏、肝脏和胰腺。各种形式的 SRPS 存在表型重叠（Elcioglu 和 Hall，2002 年总结）。已区分出五种类型： SRPS I（Saldino-Noonan 型）； SRPS II（Majewski 型）、SRPS III（Verma-Naumoff 型）、SRPS IV（Beemer-Langer 型）和 SRPS V（Elcioglu 和 Hall，2002 年；Mill 等人，2011 年）。
由于推测 ATD 和 SRPS III 型代表了 Ellis-van Creveld 综合征谱系的严重末端，Krakow 等人（2000） 使用 4p 上 EVC 区域的标记对 7 个表现出 ATD 或 SRPS 类型 III 的家族进行了连锁分析。在其中 2 个家族中，其中 1 个分离 ATD 和另一个 SRPS，排除了表型与 EVC 区域的连锁。
Urioste 等人提出了 SRPS III 的问题是由于 4p16 区域中 EVC 图谱的基因遭到破坏所致（1994），但通过连锁分析被排除在一个具有 SRPS III 的家系中（Krakow et al., 2000）。塔峰等人（2004） 对 10 个不相关的 SRPS III 病例中 EVC1 基因（604831） 的所有 21 个编码外显子和侧翼内含子序列进行了测序，没有发现任何突变被解释为病理性。
