发育性脑病和癫痫性脑病 87； DEE87
癫痫性脑病，婴儿早期，87；EIEE87
有证据表明发育性癫痫性脑病 87（DEE87） 是由染色体 6q21 上的 CDK19 基因（614720） 杂合突变引起。
有关 DEE 遗传异质性的讨论，请参阅 308350。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病 87（DEE87） 是一种神经系统疾病，其特征是全身发育迟缓、肌张力低下，以及在 6 至 15 个月大时频繁发作难治性癫痫或婴儿痉挛。受影响的个体运动和认知发育严重受损，言语很少或缺失，视觉跟踪能力较差。更多变化的特征包括面部畸形、关节松弛和非特异性脑成像结果（Chung 等人的总结，2020）。
▼ 临床特征
钟等人（2020） 报道了 3 名无关的发育性脑病和癫痫性脑病患者。第一位患者年龄 25 ，在婴儿期出现整体发育迟缓，包括 9 个月时能坐、12 至 15 个月时会说 3 个字、5 岁时以宽基步态行走。15 个月时，她出现了难治性全身强直阵挛性癫痫发作，导致神经功能退化并伴有言语丧失。其他特征包括肌张力减退、关节松弛、轻度脊柱侧凸、异食癖和拍手。另外 2 名年龄在 3 岁以下的患者在 6 至 9 个月大时出现与脑电图高度节律失常相关的严重难治性癫痫发作。两人都是华裔。 2 岁时，患者 2 能够抬起头，但无法滚动、坐下、爬行、说话或跟踪物体。脑部影像学显示轻度脑萎缩。 3 号患者也出现整体发育迟缓。 18 个月大时，他出现肌张力减退，只能爬行；脑成像显示髓鞘形成延迟。所有患者均具有畸形面部特征，包括眼距过低、眉毛笔直、鼻子突出、鼻尖呈球根状、中面部发育不全、嘴巴大、牙齿间距宽、上唇拱形。
菅原等人（2020） 报道了一名 7 岁女孩，她从婴儿早期就出现全面发育迟缓，并在 6 个月大时出现癫痫痉挛和强直性癫痫发作。发作间期脑电图显示高度节律失常，证实了婴儿痉挛症的诊断。她的癫痫病对常规治疗和生酮饮食都难以治愈。 12个月大时，她的身长为第99个百分位，体重为第88个百分位，头围为第33个百分位。面部特征包括距离过远、突出的鼻子、球状鼻尖和大嘴，牙齿间隔很宽。神经系统检查显示，她有严重的发育迟缓和全身肌张力低下。脑部核磁共振显示脑萎缩和白质异常。她的脑脊液（CSF） 中的总蛋白含量升高。她的脑脊液和血浆中的甘氨酸浓度适度升高，但脑脊液/血浆甘氨酸比率正常。根据基因检测排除非酮症高甘氨酸血症。口服右美沙芬治疗未成功。 7岁时，她严重残疾，并持续癫痫发作。
杨等人（2021） 报告了一名 10 个月大的男孩在 4 个月大时出现婴儿痉挛症，发生在入睡后不久或醒来后不久。癫痫发作前，发育正常；然而，到了 10 个月大时，发育迟缓，总体发育商数为 43。他的头围位于第 3 百分位，体重位于第 99 百分位（长度未提供）。面部特征包括距离过远、突出的鼻子、球状鼻尖、低鼻梁以及高拱形上颚。神经系统检查对肌张力低下有重要意义。头颅MRI显示部分脑叶增宽，脑沟加深，双侧脑室及双侧额颞叶蛛网膜下腔扩大。视频脑电图显示发作间期高度节律失常，伴有弥漫性和多灶性锐波放电，并且在睡眠和醒来期间背景中频繁出现尖峰并减慢。实验室检查，包括氨基酸筛查，均正常。
萨拉特等人（2021） 报告了 11 名不相关的 DEE87 患者，年龄从 9 个月到 14 岁不等，并回顾了他们的临床结果以及 Chung 等人报告的 3 名患者的结果（2020）。所有 14 名患者均患有发育迟缓，11/14 患有肌张力低下，9/14 患有癫痫，5/9 患有自闭症或自闭症特征。 8/14 名患者的脑成像异常。所有 14 名患者均出现畸形特征。 9/14 例患者的眼部检查结果包括近视、斜视、皮质盲和视盘萎缩。
▼ 遗传
Chung 等人在 DEE87 患者中发现了 CDK19 基因的杂合突变（2020）从头开始。
▼ 分子遗传学
在 3 名无关的 DEE87 患者中，Chung 等人（2020） 在 CDK19 基因中发现了 2 个不同的从头杂合错义突变（T196A, 614720.0001 和 Y32H, 614720.0002）。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中不存在。没有对患者细胞进行研究。然而，果蝇体内功能表达研究表明，突变蛋白通常定位于神经元的核周区域，并且突变导致以显性失活方式发挥作用的功能丧失效应（参见动物模型）。
通过三重全外显子组测序，菅原等人（2020） 在一名患有 DEE87 的 7 岁女孩身上发现了 CDK19 基因（Y32H; 614720.0002） 的从头杂合错义突变。
通过三重全外显子组测序，Yang 等人（2021） 在一名患有 DEE87 的 10 个月大男孩身上发现了 CDK19 基因（T31N; 614820.0003） 的从头杂合错义突变。
萨拉特等人（2021）报道了 11 名不相关的患者，年龄从 9 个月到 14 岁不等，患有 DEE87 和 CDK19 激酶结构域的从头错义突变，包括残基 Gly28（614720.0004 和 614720.0005）和 Tyr32（614720.0002）的反复变化。 Zarate 等人使用体外自磷酸化和底物磷酸化测定来检查这些变异的影响（2021） 发现与野生型蛋白活性相比，G28R 的激酶活性较低，Y32H 的激酶活性较高。与注射野生型 CDK19 mRNA 相比，在体内斑马鱼模型中注射带有 Y32H 或 G28R 的 CDK19 mRNA 显着增加了形态异常的胚胎百分比。
▼ 动物模型
钟等人（2020） 发现，在野生型果蝇中人野生型 CDK19 的过度表达不会影响活力，但人 T196A 或 Y32H 突变体（614720.0001、614720.0002） 的表达会导致活力下降（53% 至 69%），表明存在显性效应。果蝇中 CDK19 的唯一同源物是 Cdk8（603184）。野生型 CDK19 能够挽救 Cdk8 缺失果蝇幼虫的致死率，而 T196A 和 Y32H 都无法挽救致死率，这表明每种突变都会导致功能丧失。果蝇中 Cdk8 的神经元特异性敲低导致致死率增加，以及对癫痫发作的敏感性增加，正如“爆炸敏感性”所证明的那样。化验。这些表型缺陷可以通过野生型 CDK19 的表达来挽救，但不能通过突变型 T196A 或 Y32H 来挽救。成年果蝇 CNS 的免疫染色显示，野生型和突变型 CDK19 均定位于大多数神经元的核周间隙和细胞质，并有一些核定位。果蝇中 Cdk8 的神经元特异性敲除导致神经肌肉接头处的 bouton 显着减少，表明 Cdk8 在突触发育中发挥作用。
