肌腺苷酸脱氨酶缺乏引起的肌病； MMDD

腺苷单磷酸脱氨酶-1 缺乏症，由于肌病
AMPD1 缺乏
肌腺苷酸脱氨酶缺乏症，由于

有证据表明肌腺苷酸脱氨酶缺乏症（MMDD）引起的肌病是由染色体 1p13 上的 AMPD1 基因（102770）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

肌腺苷酸脱氨酶缺乏症（MMDD）是一种常染色体隐性遗传疾病，可表现为运动引起的肌肉疼痛，偶尔与横纹肌溶解和/或血清肌酸激酶升高，甚至婴儿肌张力低下有关。然而，无症状个体中纯合突变的发现向一些人（例如 Verzijl 等人，1998）表明 AMPD1 缺陷可能是无害的实体（Castro-Gago 等人总结，2011）。

吉内塔等人（2001）指出AMPD1缺乏症是人类最普遍的遗传病，杂合子人数接近白种人和非洲人后裔的10%（Sabina等人，1989）。根据 Genetta 等人的说法，一小部分纯合缺陷个体（约占人口的 1.8%）表现出慢性疲劳和生产力下降的症状，以及易患与压力相关的疾病，包括心脏病和中风（2001）。

▼ 临床特征

菲什宾等人（1978）报道了 5 名无关的白人男性，他们患有肌肉无力和/或劳力后痉挛，与肌肉腺苷酸脱氨酶活性和蛋白质水平缺乏有关。红细胞腺苷酸脱氨酶（AMPD3；102772）正常，表明它与肌肉处于不同的遗传控制之下。这与肌腺苷酸脱氨酶对于肌肉具有独特的抗原性以及来自红细胞的同工酶具有独特的动力学特性的证据是一致的。菲什宾等人（1978）认为这可能是非进行性“跛行婴儿”肌病的一种常见形式。和良性先天性肌张力低下型。

萨宾娜等人（1980）报道了一位 35 岁女性，她表现出容易疲劳、运动后肌痛和肌力恢复延迟。骨骼肌活检显示 AMPD1 活性低于正常值的 1%，并且缺血运动后骨骼肌中缺乏氨释放。进一步的研究表明，肌肉 ATP 池的消耗和补充缓慢是造成这些症状的原因。研究结果表明，由于肌腺苷酸脱氨酶缺乏而导致的嘌呤核苷酸循环中断会导致肌肉中 ATP 含量的显着变化，而这些变化可能是肌肉功能障碍的原因。

舒马特等人（1980）报道了一名 18 个月大的女孩因运动和语言发育迟缓而被转诊。她一直处于低张力状态，无法在没有支撑的情况下站立。没有出现肌肉萎缩。肌肉活检显示与对照组相比，腺苷酸脱氨酶活性严重降低。

森崎等人（1992）报道了一位 18 岁的德国女性，她在 4 岁时首次发现小腿疼痛，通常与锻炼有关。她的症状持续存在，上臂也无力。森崎等人（1992）还报道了另外 10 名无关的患者，年龄从 16 岁到 68 岁不等，症状出现时间在 11 岁到 55 岁之间。最常见的症状是运动后肌肉疼痛。有些人还报告说肌肉无力和/或疲劳； 1 例病毒感染后出现横纹肌溶解症。肌肉活检显示 AMPD 活性显着降低，部分患者的免疫印迹分析显示 AMPD1 蛋白缺失。

森崎等人（2000）和 Abe 等人（2000）报道了一位 46 岁的日本女性，她在 40 岁时首次发现腿部肌肉无力。她运动后偶尔会出现下肢肌痛、抽筋，还有肌肉萎缩的情况。血清肌酸激酶轻度升高。计算机断层扫描显示骨骼肌受累的特征分布，腿部近端和屈肌比远端和伸肌受到的影响更严重。此外，左侧胸锁乳突肌明显萎缩，并持续20多年无症状无力，提示发育异常。

卡斯特罗-加戈等人（2011）报道了一名 6 个月大的西班牙女孩，她从出生第一个月起就出现虚弱和肌张力减退的症状。她是通过捐献精子进行体外受精而受孕的。她有严重的肌无力、躯干和上肢张力减退、反射消失，并且没有肌肉萎缩。眼球运动正常；她还患有巨头畸形症。肌电图显示肌病模式。骨骼肌活检显示所有测试的骨骼蛋白水平正常，但 AMPD1 酶活性丧失。肌张力低下持续存在，孩子在 18 个月大时无法坐立。

▼ 诊断

菲什宾等人（1978）指出骨骼肌中的 AMPD1 比任何其他组织中的 AMPD1 高 10 倍。在这种疾病中，挤压海绵运动后血浆氨（相对于乳酸）的增加可能较低，这可能是一个有用的临床测试。

瓦伦等人（1987）发现与正常受试者相比，MMDD 患者运动后嘌呤释放减少，并指出这一发现增加了前臂缺血运动试验的特异性。 Sinkeler 等人使用标准化的前臂缺血测试（1988）研究了 9 名无关的 AMPD1 缺陷患者的 36 名亲属。新增 8 例肌腺苷酸脱氨酶缺乏症病例，其中 5 例经组织化学和生化确诊。专性杂合子显示出正常的氨产生和 AMPD1 染色，但酶的平均活性显着低于对照。新发现的 8 个人中只有 2 人抱怨有劳力性肌痛。

▼ 遗传

Fishbein 等人在一名受影响儿童的母亲中（1979）在缺血性前臂运动试验中观察到中间值，表明缺乏状态的遗传传递。 Fishbein 等人对 AMPD1 的生化研究（1984）证明了缺陷的携带者状态的存在，表明该疾病的常染色体隐性遗传模式。

▼ 分子遗传学

Morisaki 等人在一名德国女性和其他 10 名无关的 AMPD1 缺乏者中进行了研究（1992）在 AMPD1 基因中鉴定出相同的纯合 34C-T 转变，产生截短的蛋白质（Q12X; 102770.0001）。然而，这种变异在对照人群中被发现的频率很高（参见人群遗传学）。

Morisaki 等人在一名患有成人 AMPD1 缺乏症的日本女性中进行了研究（2000）和 Abe 等人（2000）鉴定了 AMPD1 基因中的复合杂合错义突变（R388W, 102770.0002 和 R425H, 102770.0003）。

吉内塔等人（2001）引用 Loh 等人的话（1999），据称他证明了 1 个 AMPD 等位基因对有充血性心力衰竭风险的个体具有保护作用；携带至少 1 个 AMPD 突变等位基因的人在出现充血性心力衰竭症状后有很大可能延长生存期。

卡斯特罗-加戈等人在一名患有肌张力低下的西班牙婴儿中（2011）鉴定出纯合 Q12X 突变。未受影响的母亲是该突变的杂合子；无法获得父亲 DNA。

▼ 群体遗传学

菲什宾等人（1978）指出，肌肉特异性 AMPD 缺乏显然是运动诱发性肌病的常见原因，并且可能是人类代谢性肌病的最常见原因。大多数大型筛查中心报告称，提交病理检查的所有肌肉活检中有 1% 至 2% 缺乏 AMPD 酶活性。

Morisaki 等人对 59 名白种人、13 名非裔美国人和 106 名日本人的基因组 DNA 进行了分析（1992）发现 17% 的白种人和 23% 的非裔美国人携带 AMPD1（102770.0001）的 Q12X 突变等位基因，但日本人没有；此外，还发现 2 名白人和 1 名非裔美国人是纯合子。森崎等人（1992）得出的结论是，该等位基因的有限分布和高频率表明它起源于西欧血统个体的远祖。即使在没有临床症状的情况下，突变等位基因的频率也能解释肌肉活检中 2% 的 AMPD 缺陷发生率。