色素性视网膜炎 GTP 酶调节剂； RPGR

HGNC 批准的基因符号：RPGR

细胞遗传学位置：Xp11.4 基因组坐标（GRCh38）：X:38,269,163-38,327,509（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

梅德尔等人（1996）从视网膜色素变性 3（300029）患者的微缺失区域分离出粘粒并进行测序，并使用这些粘粒进行外显子预测。因此，他们鉴定了一个基因，暂时命名为 RPGR（视网膜色素变性 GTP 酶调节因子），该基因产生普遍表达的 29 kb 转录本。预测的 90-kD RPGR 蛋白在其 N 端包含半个串联重复结构，与调节 GTPase RAN（601179）的染色体浓缩调节因子（RCC1; 179710）高度相似。梅德尔等人（1996）在预测的 RPGR 蛋白的 N 端三分之二处鉴定了 8 个潜在的天冬酰胺连接的糖基化位点。该蛋白质的 C 末端包含一簇碱性残基，后面是共有的异戊二烯化位点。作者指出，确认该位点的异戊二烯化将为 GTP 酶调节剂建立一种新的膜锚定方法。

罗普曼等人（1996）使用跨越 RP3 患者微缺失的粘粒来筛选 cDNA 文库。然后他们分离出微缺失区域两侧的额外粘粒。鸟枪法粘粒测序使他们能够对 32,895 bp 的 DNA 进行测序。对该序列的计算机辅助分析预测了许多额外的外显子，这些外显子已通过 cDNA 克隆得到证实。序列比对显示RPGR基因的推导产物与RCC1表现出很强的相似性。

克什纳等人（1999）通过Northern印迹杂交、cDNA文库筛选和RT-PCR在小鼠和人类的不同器官中研究了RPGR基因的表达，并鉴定了至少12种可变剪接亚型。一些转录本是组织特异性的，并含有新的外显子，这些外显子会延长或截短先前报道的小鼠和人类 RPGR 基因的开放解读码组。克什纳等人（1999）鉴定了一个新的外显子，他们将其命名为外显子 15A，该外显子仅在人类视网膜和小鼠眼中表达，并包含提前终止密码子。推导的多肽缺少普遍表达的变体 C 末端的 169 个氨基酸，包括异戊二烯化位点。

克什纳等人（2001）比较了人类和小鼠 RPGR 基因的基因组序列。每个都跨越近 59 kb 的区域，并且所有先前识别的外显子在这两个物种之间都是保守的。序列比较鉴定出内含子、外显子 1 上游、启动子区域内以及最 3 素外显子下游的 28 个保守序列元件。一些内含子保守序列元件位于组织特异性外显子侧翼，因此可能代表选择性剪接的重要调节元件。对普遍存在的组织特异性 RPGR 探针进行比较 Northern 印迹杂交，鉴定出在人和小鼠中具有相似表达模式的高分子量转录物。这些转录本的范围为 6 至 15 kb，表明 RPGR 中存在其他转录序列。

维沃特等人（2000）对包含整个 RPGR 基因的 172 kb 区域进行了测序。序列分析揭示了一个新的 3-prime 末端外显子，该外显子在 60% 接受检查的 XLRP 患者中发生突变。该外显子编码 567 个氨基酸，具有富含谷氨酸残基的重复结构域。该序列在小鼠、牛和红鳍东方鲀基因中是保守的。它优先在小鼠和牛视网膜中表达，进一步支持其对视网膜功能的重要性。除了之前报道的 19 个外显子之外，Vervoort 等人（2000）发现了 5 个额外的外显子：15b1、15b2、15a、ORF14 和 ORF15。外显子 15b1 和 15b2 是内含子 15 内的 2 个重叠外显子，它们使用替代受体剪接位点和相同的供体位点。预计它们的包含将导致翻译提前终止。外显子 15a 是内含子 15 内的第三个内部外显子，也编码提前终止密码子，与先前报道的外显子 15a 相同（Kirschner 等，1999）。外显子 ORF14 对应于小鼠外显子 14-14a-15（Kirschner et al., 1999）；它的包含不会破坏阅读框架。外显子 ORF15 是一个大的 3-prime 末端外显子，由外显子 15 组成并延伸到内含子 15 的一部分。预测的外显子 ORF15 蛋白结构域包含一个低序列复杂性、高谷氨酸和甘氨酸含量的不寻常区域（格子结构域）。

Neidhardt 等人通过 RT-PCR 分析人视网膜 cDNA（2007）在 RPGR 基因的内含子 9 中鉴定出一个新的外显子，命名为外显子 9A。新的外显子起始于外显子 9 剪接供体位点下游 418 bp 处，包含 136 个核苷酸。外显子 9A 存在于一种新型 RPGR 剪接变体中，该变体将 RPGR 的 RCC1 同源蛋白结构域截短 48 个氨基酸，产生分子量约为 45 kD 的 353 个残基的蛋白质。 9A 变体主要在人类视锥细胞的内节中强烈表达，而在视杆细胞中信号较弱。免疫沉淀研究表明 9A 变体结合不同的 RPGRIP1（605446）变体，表明功能相关性。正常个体中含有外显子 9A 的 mRNA 表达量约为 RPGR 的 4%。

戈什等人（2010）指出，在视网膜中检测到 RPGR 的 2 个主要亚型：RPGR（1-19），具有 19 个外显子和 815 个氨基酸，以及 RPGR（1-ORF15），具有 15 个外显子加上部分内含子 15和 1,152 个氨基酸。两种异构体共享外显子 1 至 15 和 N 端 RCC1 样结构域（RLD），而 RPGR（1-ORF15）具有富含 glu-gly 的 C 端结构域。

Khanna 等人使用免疫金电子显微镜观察小鼠和人类视网膜（2005）发现，除了轴丝之外，RPGR-ORF15 还定位于连接纤毛的光感受器基体。它还与小鼠精子鞭毛的尖端和尾部轴丝以及 MDCK 犬肾细胞的初级纤毛处的乙酰化 α-微管蛋白（参见 602529）共定位。

▼ 基因功能

Boylan 和 Wright（2000）以及 Roepman 等人（2000）鉴定了 RPGRIP1 基因（605446），并发现它编码几个与 RPGR 特异性相互作用的选择性剪接基因产物。罗普曼等人（2000）确定 RPGR 和 RPGRIP1 共定位于杆状光感受器的外段，这与在 RP3 患者中观察到的视网膜色素变性表型一致。

马夫柳托夫等人（2002）使用异构体特异性抗体证明 RPGR 和 RPGRIP 异构体分布并共定位于人和牛（但不是鼠）视杆光感受器外部节段的限制焦点处。在人类中，这些蛋白质也定位于视锥细胞外节，并且 RPGRIP 在其他神经元（例如无长突细胞）中表达。作者提出，存在控制光感受器外节的功能和/或组织的物种特异性亚细胞过程，这反映在该区室中 RPGR 和 RPGRIP 蛋白亚型的物种特异性定位。他们认为，这可能为物种之间和各种人类突变之间的表型差异提供了理论依据。

Hong 等人使用免疫荧光和连续视网膜切片（2003）建立了 RPGR 在小鼠和其他哺乳动物物种中的亚细胞定位；他们发现RPGR存在于连接视杆细胞和视锥细胞的纤毛中，并且存在于同源结构中，即气道上皮中活动纤毛的过渡区。没有证据表明 RPGR 定位存在物种特异性差异。

通过免疫组织化学，Iannaccone 等人（2003）发现 RPGR 基因在人类视杆细胞和视锥细胞光感受器的外节、人类支气管和窦组织的上皮衬里以及人类胎儿耳蜗中表达，包括血管纹、上细胞和心尖细胞。螺旋缘的一部分。这些发现扩大了 RPGR 可能的功能作用，并为 RPGR 突变患者的广泛表型提供了证据。

洪等人（2004）使用涉及 ORF15 外显子富含嘌呤区域的选择性剪接创建了 RPGR 转基因转录本，产生缩短的 mRNA 和提前终止密码子。这种截短突变体比 RPGR 无效突变体引起更快的光感受器变性。无论转基因与野生型 RPGR 共表达还是在 RPGR 无效背景上单独表达，疾病过程都是相似的。作者得出结论，RPGR 的某些截短形式可以表现为显性的功能获得突变体。这些数据表明，人类 RPGR 突变不一定是无效突变，有些也可能充当显性等位基因，导致比无效突变体更严重的表型。

RPGR 对于维持光感受器活力至关重要，由于选择性剪接，其表达为组成型和 ORF15 变体。洪等人（2005）检查了单独的视网膜特异性ORF15变体是否可以基本上替代RPGR功能，并测试了ORF15的高度重复的富含嘌呤的区域是否可以在不消除功能的情况下被缩短，以便在腺相关病毒中容纳RPGR替代基因（AAV）载体。将代表小鼠 Rpgr-ORF15 但在重复区域缩短了 654 bp 的 cDNA 置于鸡 β-肌节蛋白（CBA）杂合启动子的控制下，并用于创建与 Rpgr 敲除小鼠杂交的转基因嵌合体。在表达转基因但内源性 Rpgr 无效的小鼠中，在视杆细胞和视锥细胞光感受器的连接纤毛中发现了转基因 Rpgr-ORF15，其水平约为野生型水平的 20%。光感受器形态、视锥蛋白定位、GFAP（137780）（视网膜变性标记）的表达和 ERG 与转基因对由于内源性 Rpgr 缺失而导致的视网膜变性发挥实质性拯救作用一致。洪等人（2005）得出结论，RPGR-ORF15 是光感受器中功能上重要的变体，并且其重复区域的长度可以在保留其功能的同时减少。

在培养的哺乳动物细胞中，Shu 等人（2005）表明 RPGR-ORF15 和 RPGRIP1（605446）都定位于中心粒。通过多种方法，作者表明 RPGR-ORF15 的 C2 结构域与穿梭蛋白核磷蛋白（NPM1；164040）相互作用，核磷蛋白是一种在核仁和细胞质之间穿梭的蛋白伴侣，与中心体分裂的许可有关。

Khanna 等人通过对牛视网膜轴丝富集部分进行免疫沉淀，然后对通过 SDS-PAGE 分离的蛋白质进行质谱分析（2005）发现 Rpgr-Orf15 结合 ATP 结合蛋白 Smc1（SMC1A; 300040）和 Smc3（606062）。蛋白质下拉实验表明，人 RPGR-ORF15 的 N 端 RLD 结构域结合了内源性牛 Smc1 和 Smc3。牛 Rpgr-Orf15 还与轴丝多蛋白复合物中的 Ift88（600595）以及微管运动蛋白 Kif3a（604683）和 Kap3（KIFAP3; 601836）相关。卡纳等人（2005）得出结论，RPGR-ORF15 可能参与初级纤毛的微管组织或转移调节。

通过牛视网膜提取物的免疫共沉淀，Murga-Zamalloa 等人（2010）发现 Rpgr 与小 GTPase Rab8a（165040）相互作用，后者在纤毛生物发生和维持中发挥作用。人类 RPGR 主要与人类 RAB8A 的 GDP 结合形式相互作用，并刺激 GDP/GTP 交换。 RPGR 中的致病突变减少了其与 RAB8A 的相互作用和/或减少了其 GDP/GTP 交换活性。人视网膜色素上皮细胞中 RPGR 的消耗破坏了 RAB8A 与纤毛的关联，导致初级纤毛缩短。

▼ 分子遗传学

舒等人（2007）指出，RPGR 基因中总共报告了 240 种不同的突变，其中包括作者发现的 24 种新突变。在 240 个突变中，95% 与 XLRP 相关，3% 与视锥细胞、视锥杆营养不良或萎缩性黄斑萎缩有关，2% 与综合征性视网膜营养不良伴纤毛运动障碍和听力损失有关。

伯兰罕等人（2012）对 214 名患有单纯性视网膜退行性疾病的男性患者进行了 RPGR 和 RP2（300757）基因突变筛查，其中 185 名患有 RP，29 名患有视锥细胞/视锥杆营养不良（COD/CORD）。他们在 32 名（15%）患者中发现了致病突变。 4 名 COD/CORD 患者的 RPGR 基因的 ORF15 突变热点存在突变。 RP患者中，3例RP2突变，25例RPGR突变（其中23例ORF15区域突变）。伯兰罕等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明 RPGR 突变对视网膜变性，特别是单纯性 RP 有重大贡献。他们建议应将 RPGR 视为筛选患有视网膜变性的孤立男性的第一级基因。

视网膜色素变性3

梅德尔等人（1996）通过在 X 连锁 RP 无关患者的高度保守残基中鉴定出 2 个小的基因内缺失和 2 个无义突变和 3 个错义突变，提供了 RPGR 内功能丧失突变导致 X 连锁色素性视网膜炎的证据。

罗普曼等人（1996）使用他们称为 YAC 表示杂交（YRH）的新技术筛选了 Xp21.1-p11.4 RP3 基因座区间的微缺失。该技术的应用导致生成了定义的可扩增限制性片段子集，代表跨越感兴趣区域的 YAC 插入物。 PCR 产物的混合物用于研究限制性消化的基因组 DNA 的 Southern 印迹。他们在 30 名 X 连锁视网膜色素变性患者中检测到 1 名 6.4 kb 的微缺失。

罗普曼等人（1996）在 RP 患者中检测到 RPGR 基因突变，而在对照中则没有。通过SSCP分析对28名患者进行了突变筛查。他们设计了用于 PCR 扩增 10 个外显子的内含子引物，并在患者中检测到了 5 个带移。对相应的 PCR 片段进行测序，并鉴定出 3 个不同的核苷酸交换（312610.0001、312610.0002 和 312610.0003）以及 1 个 4 bp 缺失（312610.0004）。在 84 名男性对照组中没有检测到这些变化。 6 个最 3 素外显子没有显示突变，但确实揭示了几种多态性。然而，该基因的 3-prime 末端被 X 连锁色素性视网膜炎患者中存在的 6.4-kb 缺失破坏。罗普曼等人（1996）指出该基因的5-引物末端和启动子区域尚未被克隆。

为了以系统的方式表征 RPGR 突变，Fujita 等人（1997）通过单倍型分析鉴定了 11 个 RP3 家族。对代表这些 RP3 家族的患者的 PCR 扩增基因组 DNA 进行序列分析显示，RPGR 外显子 2 至 19 没有致病性突变，跨越了 98% 以上的编码区。然而，在来自 2 个家族的患者中，他们在剪接位点附近的内含子区域（IVS10+3；312610.0005 和 IVS13-8）发现了过渡突变。 RNA 分析表明，两个剪接位点突变均导致异常 RPGR 转录本的产生。结果支持这样的假设：RPGR 基因的突变并不是 X 连锁 RP 的 RP3 亚型的常见缺陷，并且大多数致病突变可能位于尚未识别的 RPGR 外显子或位于 Xp21.1 的另一个附近基因中。

布拉辛斯卡等人（1997）通过对基因组 DNA 的 PCR 扩增产物进行直接测序，检查了 80 名来自明显不相关的 X 连锁 RP 家族的受影响男性的 RPGR 基因。在 80 个家族中的 17 个家族中鉴定出 15 个不同的假定致病突变：4 个无义突变、1 个错义突变、6 个微缺失和 4 个导致剪接缺陷的内含子序列替换。在图 2 中，他们绘制了 Meindl 等人报道的 12 个突变的位置（1996）和罗普曼等人（1996）以及本研究中发现的 15 种不同的突变。大多数突变是在 RPGR 蛋白的保守 N 端区域中检测到的，其中包含与 RCC1 蛋白中存在的串联重复序列同源的串联重复序列。与之前的研究一致，他们仅在大约 20% 的 X 连锁 RP 患者中发现了 RPGR 突变。另一方面，RP3 亚型始终占通过连锁和单倍型基因分型定位的家族的 60% 至 90%。布拉辛斯卡等人（1997）提出了这样的可能性：RPGR 基因在尚未筛选的序列中包含未识别的突变热点，例如启动子区域或内含子序列和外显子 1。作者不能排除位于 RPGR 基因附近的另一个基因的替代可能性。 Xp21.1 的 RPGR 在突变时也会导致 RP。

苏伊德等人（1997）描述了 9 个显示 X 连锁遗传模式的家庭，共有 28 名受影响的男性和 34 名受影响的女性。这些家庭中的女性符合色素性视网膜炎的诊断标准。男性的疾病发病延迟，在第二个十年，中心视力一直保留到 40 至 45 岁。与 RP3 位点的连锁已得到证实，但 SSCP 和 RPGR 基因的序列分析表明没有突变。苏伊德等人（1997）表明这些家族表现出 X 连锁的 RP 显性形式，负突变结果可能是通过 RP3 基因座的等位基因异质性或涉及靠近 RP3 的不同基因座来解释的。

克什纳等人（1999）证明，他们发现的新型 RPGR 外显子 15A 在 X 连锁 RP 家族（312610.0008）中被删除。克什纳等人（1999）得出的结论是，他们的结果表明 RPGR 基因选择性剪接的组织依赖性调节，并且视网膜特异性转录本的存在可以解释为什么 RP3 中的表型畸变仅限于眼睛。

米亚诺等人（1999）在北欧和美国患者中发现了总共 29 种不同的 RPGR 突变。他们对 49 名患有 XLRP 的南欧男性进行了 RPGR 基因突变分析。通过多重 SSCA 和对所有 19 个 RPGR 外显子的直接测序，在 49 个家族中的 8 个家族中鉴定出了 7 个不同的突变，均为新突变；其中包括 3 个剪接位点突变、2 个微缺失和 2 个错义突变。 RNA分析显示3个剪接位点缺陷导致异常RPGR转录本的产生。其中 6 个突变是在 RPGR 蛋白的保守 N 末端区域中检测到的，其中包含与 RCC1 蛋白（179710）内的重复序列同源的串联重复序列。引人注目的是，在该系列中没有发现其他人群中报告的 RPGR 突变。

由于在 XLRP 患者中发现 RPGR 基因突变的比例低于连锁研究预测的 70% 至 75%，Vervoort 等人（2000）假设其余 XLRP 患者的突变可能存在于未发现的 RPGR 外显子中，并对包含整个基因的 172 kb 区域进行了测序。序列分析揭示了一个新的 3-prime 末端外显子 ORF15，该基因在接受检查的 XLRP 患者中 60% 发生突变。维沃特等人（2000）得出结论，RPGR 突变是 RP3 型 XLRP 的唯一原因，并且导致 70% 以上的 XLRP 患者和估计所有 RP 患者的 11% 患病。维沃特等人（2000）发现 28 名 XLRP 患者的外显子 ORF15 发生突变，每个突变都会导致翻译提前终止。大多数是小的核苷酸缺失，其中5个是导致无义突变的替换。 150 条对照染色体中未检测到任何突变。与同一RPGR转录本的其他部分（1.6 kb中的6个突变）相比，末端外显子ORF15（1 kb中的17个不同突变）内的突变频率较高，表明它是一个突变热点。维沃特等人（2000）在至少 2 个不同的单倍型上发现了 5 个不同的突变，表明复发突变。

Yokoyama 等人在 3 个不相关的日本家族中分别分离出 X 连锁色素性视网膜炎（2001）发现了外显子 ORF15 中的一个新突变。这些突变属于插入/缺失类型，预计会导致移码，从而产生截短的蛋白质。这些发现支持了之前的假设，即外显子 ORF15 是一个突变热点。受影响的男性患有典型的视网膜色素变性，而专性携带者女性则表现出广泛的临床谱，从轻微症状到严重视力障碍。部分女性携带者表现出典型的RP，大多数携带者表现为高度近视和散光，矫正视力不足。

Souied 等人报告的 9 个 XLRP 家族中有 4 个家族（1997），罗泽特等人（2002）鉴定了 RPGR 基因外显子 ORF15 的突变。罗泽特等人（2002）还报告了另外 5 个受影响的家庭存在 ORF15 突变。所有 7 个已识别的突变预计都会产生截短的蛋白质。罗泽特等人（2002）指出，与受影响的男性相比，受影响的女性的发病年龄延迟（分别为 20 至 40 岁和 10 至 20 岁）。

Vervoort 和 Wright（2002）回顾了 X 连锁色素性视网膜炎（RP3）中 RPGR 的突变。他们评论说，外显子 ORF15 是一个突变热点，至少在英国人群中是这样，在 47 名 X 连锁视网膜色素变性患者样本中发现的突变中，80% 的突变都在它身上。

Breuer 等人在北美 234 个 RP 家庭的队列中进行了研究（2002）对 RP2（300757）和 RPGR（包括 ORF15）基因及其 5 素上游区域进行了全面筛选。在这些家族中，91 个（39%）显示出明确的 X 连锁遗传，另外 88 个（38%）显示出与 X 连锁疾病一致的模式，其余 55 个（23%）是患有 RP 的单发男性患者，早发和/或严重疾病。与之前的研究一致，他们表明，分别在不到 10% 和大约 20% 的 XLRP 先证者中检测到 RP2 基因和原始 19 个 RPGR 外显子的突变。他们的研究显示，在 91 个有据可查的 X 连锁隐性遗传家族中，另外 30% 存在 RPGR ORF15 突变，在分析的 234 个先证者中，有 22% 存在 RPGR ORF15 突变。他们认为，未表征的 RPGR 外显子的突变、内含子变化或该区域的另一个基因可能是导致该北美队列其余人患病的原因。

巴德等人（2003）筛选了 58 个德国 XLRP 家族，发现 8% 为 RP2 突变，71% 为 RPGR 突变。他们还报告了分析RPGR ORF15突变热点的详细策略，该策略无法通过标准程序进行筛选。

莎伦等人（2003）确定了 X 连锁色素性视网膜炎患者 RP2 和 RPGR 基因的突变谱。他们筛查了 187 名无血缘关系的男性患者，发现 RP2 中有 10 个突变，其中 2 个是新突变，RPGR 中有 80 个突变，其中 41 个是新突变。与 RPGR 突变患者相比，RP2 突变患者平均视力较低，但视野面积、最终暗适应阈值和 30 Hz ERG 振幅相似。在 66% 的 ORF 存在 RPGR 突变的患者中，回归分析显示，最终的暗适应阈值变低（即更接近正常），并且 30 Hz ERG 振幅随着野生型 ORF15 氨基酸序列长度的增加而增加增加。此外，随着ORF15移码突变后异常氨基酸序列长度的增加，疾病的严重程度也随之增加。总之，这些横断面分析表明，在给定年龄，携带 RP2 突变的患者比携带 RPGR 突变的患者保留的视力较差，并且在携带 RPGR 突变的患者中，携带 ORF15 突变的患者比携带 RPGR 突变的患者病情更轻。外显子 1 至 14 发生突变。

德米尔奇等人（2006）报道了一名患有 RP（300029）和双侧 Coats 样血管病变（见 300216）的 16 岁男孩，他们在该男孩的 RPGR 基因（312610.0024）的 ORF15 中发现了一个新的无义突变。

佩尔蒂埃等人（2007）报道了对 127 个法国家庭的 RP2 和 RPGR 基因进行的筛查，其中包括 93 个家族性视网膜色素变性病例，提示 X 连锁遗传，其中包括 93 个家庭中的 48 个； RP 的 7 个男性同胞；男性散发性RP病例25例；和 2 例视锥细胞营养不良（COD）。他们在 88 名家族性 RP 病例中的 14 名和 25 名散发男性病例中的 1 名（4%）中总共鉴定出了 14 种 RP2 突变，其中 12 种是新突变。在 14 个家族病例中，有 13 个在女性中未发现该疾病的表现，而在 14 个家庭中的 1 个中，有 1 名女性在 30 岁时患上色素性视网膜炎。在80个家庭中总共发现了42个RPGR突变，其中26个是新的，其中88个家族病例中有69个（78.4%）； 7 例男性同胞病例中有 2 例（28.6%）； 25 例散发男性病例中有 8 例（32%）；和 2 个 COD 中的 1 个。在 69 个家族病例中，有 41 个（59.4%）女性未发现该疾病的表达，而在 69 个家庭中有 28 个（40.6%）中至少有 1 名严重受影响的女性被发现。提示 X 连锁遗传的视网膜色素变性家族病例中 RP2 和 RPGR 突变的频率与其他地方报道的一致（RP2：15.9% vs 6-20%；RPGR：78.4% vs 55-90%）。大约 30% 的男性散发病例和 30% 的 RP 男性同胞携带 RP2 或 RPGR 突变，证实了在 RP 男性患者中进行 XLRP 基因筛查的相关性，该患者在第一个十年内开始受 RP 影响，并在 10 岁之前导致严重的视力障碍。年龄30岁。

桑德伯格等人（2007）测量了 2 个大队列的视力、视野和视网膜电图（ERG）损失率，其中一个是由于 RPGR 基因突变而患有 XLRP 的患者，另一个是由于 RPGR 基因突变而患有常染色体显性 RP 的患者。 RHO 基因（参见 180380）。携带 RPGR 突变的患者 Snellen 视力丧失的平均比率是携带 RHO 突变的患者的两倍以上。 RPGR 突变患者的法定失明中位年龄比 RHO 突变患者年轻 32 岁。法定失明主要是由于 RPGR 患者视力丧失和 RHO 患者视野丧失造成的。 RPGR 患者视力丧失似乎与中心凹变薄有关。

来自以色列家庭的受影响个体具有“半显性”特征。 Banin等人指出，X连锁视网膜色素变性，其中女性强制携带者表现出高度近视、低视力、视野狭窄和视网膜电图振幅严重降低（2007）鉴定了 RPGR 基因（312610.0003）中的 G275S 突变。作者指出，义务携带者来自两个不相关的丹麦家庭，其中 Roepman 等人（1996）先前发现这种突变没有视觉不适，视网膜功能正常至轻微下降。以色列家系的疾病相关RPGR单倍型被发现与2个丹麦家系不同，表明G275S突变在不同的X染色体背景上孤立出现两次。遗传分析排除了偏斜的 X 失活模式、染色体异常、扭曲的 RPGR 表达水平和 3 个候选基因的突变作为女性携带者疾病严重程度差异的原因。巴宁等人（2007）表明与 RPGR 相关的一个或多个额外基因可调节严重受影响携带者的疾病表达。

西口等人（2013）鉴定出一名日本男性 RP 患者，其睫状基因 NEK2（604043.0001）存在移码突变杂合，但 RPGR（312610.0026）也携带移码突变。对斑马鱼的研究表明，RPGR 等位基因与 NEK2 基因座反式相互作用，加剧了光感受器缺陷。

Comander 等人在来自 45 个 RP3 家族的女性携带者中（2015）发现，具有 RPGR ORF15 突变的人往往比具有 RPGR 外显子 1 至 14 突变的人视觉功能更差。

锥杆变性

米尔斯等人（2000）重新研究了一个被标记为“X 连锁显性锥杆变性”的家族（300029）并认为对应到 Xp22.13-p22.11，并将无序重新对应到 Xp22.1-p11.4。这个新的区间与 RP3（RPGR）和 CORDX1（304020）基因重叠。他们在 RPGR 基因的外显子 ORF15 中发现了一个从头插入（312610.0013）。在患有严重锥杆变性的家族中鉴定出 RPGR 突变表明，RPGR 突变可能涵盖比之前在“典型”突变中认识到的更广泛的表型谱。视网膜色素变性。

色素性视网膜炎和鼻窦肺部感染伴或不伴耳聋

van Dorp 等人描述的 X 连锁色素性视网膜炎伴反复呼吸道感染（300455）家族中（1992），干等人（1999）鉴定了 RPGR 基因中的 IVS5+1G-T 剪接位点突变（312610.0016）。

Zito 等人在一个 X 连锁隐性遗传谱系模式中受影响的男性患有与听力受损和鼻呼吸系统感染相关的色素性视网膜炎的家庭中（2003）在 RPGR 基因（312610.0019）的外显子 8 中发现了 2-bp 缺失 845delTG。

Moore 等人在一个家庭中，一位母亲患有色素性视网膜炎，而她的 2 个儿子患有色素性视网膜炎、多种呼吸道感染和原发性纤毛运动障碍（2006）在 RPGR 基因（312610.0023）中发现了 57 bp 的缺失。

萎缩性黄斑变性

艾亚加里等人（2002）描述了一个家庭，其中 10 名男性患有原发性黄斑萎缩，导致视力进行性丧失，并伴有轻微的周边视力障碍（300834）。另外一名男性表现出广泛的黄斑变性以及视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管的外周损失。全视野视网膜电图显示，尽管患有晚期黄斑变性，但一些受影响的男性的视锥细胞和视杆细胞反应正常。在这个家庭受影响的成员中，Ayyagari 等人（2002）鉴定了内含子 15（312610.0017）核苷酸 1164 处的 G-T 颠换，该颠换与疾病共分离，并可能产生供体剪接位点。因此，与该基因相关的表型范围扩大了。

▼ 动物模型

洪等人（2000）通过基因敲除创建了 RP3 的 RPGR 缺陷小鼠模型。在突变小鼠中，视锥光感受器在细胞体和突触中表现出视锥细胞视蛋白的异位定位，而视杆光感受器的视紫红质水平降低。随后，视杆细胞和视锥细胞光感受器均退化。 RPGR 通常定位于视杆细胞和视锥细胞光感受器的连接纤毛。数据表明 RPGR 通过促进定向转移或限制重新分布来维持连接纤毛上的极化蛋白质分布。 RPGR 的功能对于光感受器活力的长期维持至关重要。

西伯利亚哈士奇犬的 X 连锁进行性视网膜萎缩（XLPRA）与人类的 XLRP 非常相似。蔡司等人（2000）建立了犬X染色体的连锁图，并确定XLPRA与基因内RPGR多态性紧密连锁（lod = 11.7，零重组），从而证实了与RP3的位点同源性。他们克隆了全长犬 RPGR cDNA 和 3 个额外的剪接变体。在所表征的 4 个剪接变体的 RPGR 编码序列中没有发现致病突变，这一发现与大约 80% 的人类 XLRP 患者的疾病对应到 RP3 位点相似。

张等人（2002）在 2 个不同的突变狗品系中发现了 RPGR 基因的外显子 ORF15 的不同突变：XLPRA1 和 XLPRA2。导致过早停止或移码突变的微缺失产生了非常不同的视网膜表型，这些表型是等位基因特异性的并且对于每个突变都是一致的。与 XLPRA2 移码突变相关的表型非常严重，并在视网膜发育过程中表现出来； XLPRA1 无义突变产生的表型仅在正常光感受器形态发生后表达。移码突变极大地改变了推导的氨基酸序列，并且蛋白质聚集在转染的 COS-7 细胞的内质网中。

贝尔特兰等人（2006）描述了由 RPGR ORF15 中的 2 个核苷酸微缺失引起的犬 XLPRA2 视网膜疾病的过程。该疾病的特征是感光细胞成熟异常，随后进行性视杆细胞变性和早期视网膜内重塑。早在 3.9 周龄时就可以识别出光感受器发育异常。外段（OS）错位之后是它们的混乱和碎片。接下来观察到杆和锥体内段（IS）的长度减少和变宽，随后观察到杆和锥 IS 的焦点损失。死亡光感受器的比例在大约 6 至 7 周龄时达到峰值，并在 12 周后显着减少。除了视杆细胞和视锥细胞视蛋白错误定位之外，还存在早期视杆细胞神经突萌芽、视杆细胞双极细胞树突回缩以及穆勒细胞反应性增加。在疾病的后期，水平细胞和无长突细胞也发生了变化。

贝尔特兰等人（2007）指出，睫状神经营养因子（CNTF; 118945）已被发现可以挽救几种动物模型中的光感受器。他们评估了 XLPRA2 狗中 CNTF 的治疗效果。所有接受 CNTF 治疗的眼睛均显示出角膜上皮病、囊下白内障和葡萄膜炎的早期临床症状。 CNTF 治疗眼和对照眼之间的外核层厚度没有观察到统计学上的显着差异。在 CNTF 处理的眼睛的周边视网膜中观察到显着的视网膜重塑，包括视杆细胞数量的异常增加以及一些视杆细胞、视锥细胞、双极细胞和穆勒细胞的错位。在 XLPRA2 狗中，玻璃体内注射 CNTF 未能阻止中央和中周视网膜感光细胞死亡。 CNTF 还会引起眼部副作用和外周形态改变，这与细胞去分化和增殖一致。贝尔特兰等人（2007）得出的结论是，某些遗传性视网膜变性可能对 CNTF 的神经保护作用没有反应。

戈什等人（2010）表明 rpgr 主要在斑马鱼的视网膜、大脑和肠道中表达。在斑马鱼视网膜中，rpgr 主要定位于感光细胞的感觉纤毛。反义吗啉介导的斑马鱼rpgr功能敲除导致库普弗囊泡纤毛长度缩短，并与纤毛异常相关，包括体轴缩短、尾巴扭结、脑积水和水肿，但不影响视网膜发育。这些表型可以通过野生型人类 RPGR 来挽救。几种 RPGR 突变体（参见例如 312610.0006 和 312610.0020）也可以逆转吗啉代诱导的表型，表明它们潜在的亚等位功能。在 XLRP（参见例如 312610.0009；E589X）或色素性视网膜炎综合征（312610.0016；312610.0019；312610.0023）中观察到的选定 RPGR 突变并未完全挽救 rpgr-吗啉代表型，表明该突变对 RPGR 功能具有更有害的影响。戈什等人（2010）提出 RPGR 可能参与斑马鱼发育过程中纤毛依赖性级联反应。

舒等人（2010）在斑马鱼中发现了 2 个类似于人类 RPGR 的基因（Zfrpgr1 和 Zfrpgr2），这两个基因在新生和成年眼睛中以及在发育过程中更广泛地表达。 Zfrpgr2 似乎在功能上与人类 RPGR 具有直系同源性，因为它编码相似的蛋白质亚型（Zfrpgr2（Orf15）和 Zfrpgr2（ex1-17）），并且与其他纤毛蛋白类似，翻译抑制会导致影响原肠胚形成以及尾部和头部发育的发育缺陷。这些缺陷与睫状体功能一致，并且可以被人类 RPGR 修复，但不能被导致视网膜营养不良的 RPGR 突变体修复。与哺乳动物不同，斑马鱼的 RPGR 敲低会导致发育异常的视网膜发育异常和细胞死亡增加。眼睛的发育异常包括分层缺陷、光感受器外节发育失败以及眼睛表型小，这些都与整个视网膜细胞死亡增加有关。这些缺陷可以通过表达野生型而非突变型人类 RPGR 来弥补。 Zfrpgr2 敲低还导致细胞内转移缺陷，影响细胞器的逆行转移，但不影响顺行转移。舒等人（2010）得出结论，Zfrpgr2 对于视网膜的正常分化和分层以及防止视网膜细胞凋亡都是必需的，这可能与其在基于动力蛋白的逆行转移过程中的作用有关。

▼ 等位基因变异体（26 个选定示例）：

.0001 色素性视网膜炎 3
RPGR、PHE130CYS

Roepman 等人在患有色素性视网膜炎 3（300029）的患者中（1996）在其 RP3 cDNA 序列的核苷酸 420 处发现了 T 到 G 的颠换，导致 phe130 到 cys 的取代（F130C）。作者没有在其出版物中指出氨基酸残基位置。

穆尔加-扎马洛亚等人（2010）表明，RPGR 中的 F130C 突变在体外并没有改变 RPGR 与小 GTP 酶 RAB8A（165040）的相互作用，但降低了 RPGR 诱导 RAB8A 上 GDP/GTP 交换的能力。

.0002 色素性视网膜炎 3
RPGR、PRO235SER

Roepman 等人在患有色素性视网膜炎 3（300029）的患者中（1996）在其 RP3 cDNA 序列的核苷酸 734 处发现了 C 到 T 的转变，导致 pro235 到 Ser 的取代（P235S）。作者没有在其出版物中指出氨基酸残基位置。

.0003 色素性视网膜炎 3
RPGR、GLY275SER

Roepman 等人在 2 名患有色素性视网膜炎-3（300029）的患者中（1996）在其 RP3 cDNA 序列的核苷酸 854 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致 gly275 到 Ser 的取代（G275S）。作者没有在其出版物中指出氨基酸残基位置。

来自以色列家庭的受影响个体具有“半显性”特征。 Banin等人指出，X连锁视网膜色素变性，其中女性强制携带者表现出高度近视、低视力、视野狭窄和视网膜电图振幅严重降低（2007）鉴定了 RPGR 基因中的 G275S 突变。以色列家族的疾病相关RPGR单倍型被发现与Roepman等人先前研究的2个家族不同（1996）其中 G275S 的专性携带者没有视觉不适，表明 G275S 突变在不同的 X 染色体背景上孤立出现两次。遗传分析排除了偏斜的 X 失活模式、染色体异常、扭曲的 RPGR 表达水平和 3 个候选基因的突变作为女性携带者疾病严重程度差异的原因。巴宁等人（2007）表明与 RPGR 相关的一个或多个额外基因可调节严重受影响携带者的疾病表达。

.0004 色素性视网膜炎 3
RPGR、4-BP DEL、NT1433

罗普曼等人（1996）在患有色素性视网膜炎-3（300029）的患者中发现其 RP3 cDNA 序列中核苷酸 1433-1436 的 4 bp 缺失，导致 RP3 蛋白被截短，具有 6 个异常的 C 末端氨基酸。

.0005 色素性视网膜炎 3
RPGR、IVS10DS、A-G、+3

Fujita 等人在患有色素性视网膜炎 3（300029）的患者中（1997）在内含子 10 的剪接供体区中的外显子 10 核苷酸 1304（序列命名根据 Meindl 等人，1996）下游的第三个碱基对处的 RPGR 基因中发现了 A 到 G 的转变。导致外显子 10-11 连接处的剪接不正确。

.0006 色素性视网膜炎 3
RPGR、GLY60VAL

Buraczynska 等人发现的 15 个新突变之一（1997）是外显子 3 中核苷酸 238 处的 G 到 T 颠换，预计会导致 gly60 到 val（G60V）氨基酸取代。菲什曼等人（1998）详细报道了 2 个携带 G60V 突变的视网膜色素变性 3（300029）家族，其中之一是 Buraczynska 等人较早报道的家族（1997）。该突变与男性患者的严重临床表型以及携带者女性的斑片状视网膜病变（无绒毡样反射）相关。对携带者的心理物理和电生理测试表明，视锥细胞和视杆细胞的功能受到同等程度的损害。当存在于携带者中时，视野限制在颞上象限中最为明显或仅限于颞上象限，这对应于往往发生在下鼻视网膜中的视网膜色素变化。

.0007 色素性视网膜炎 3
RPGR、2-BP DEL、NT1571

在患有视网膜色素变性 3（300029）的黑人家庭中，Fishman 等人（1998）发现了 RP3 基因中的 2 个碱基对缺失。该缺失发生在外显子 13 中，并产生移码和提前终止密码子，导致蛋白质截短。该缺失涉及核苷酸 1571 和 1572，即 CA 二核苷酸。临床表现是 X 连锁色素性视网膜炎的特征。在 2 名专性携带者中，绒毡层样反射在临床上并不明显。

.0008 色素性视网膜炎 3
RPGR、EX15ADEL

Kirschner 等人在患有色素性视网膜炎 3（300029）的家族中（1999）鉴定出 RPGR 基因外显子 15A 的缺失。含有外显子 15A 的剪接变体仅在视网膜中表达。表型为视网膜营养不良，夜盲症发病时间相对较晚，大约在10岁左右。从30岁开始，病情迅速恶化，并在37岁时导致失明。从电生理学角度来看，视网膜病变表现为视锥细胞营养不良。

.0009 色素性视网膜炎 3
RPGR，THR99ASN

Miano 等人发现的独特突变之一（1999）在患有色素性视网膜炎-3（300029）的南欧患者中，RP3 基因的核苷酸 355 发生 C 到 A 的颠换，导致 thr99 到 asn（T99N）氨基酸取代。病人是西班牙人。

.0010 色素性视网膜炎 3
RPGR、2-BP DEL、673AG

维沃特等人（2000）鉴定了 RPGR 基因的一个新的外显子 ORF15。在该区域检测到的一个突变是在 4 个色素性视网膜炎-3（300029）家族中发现的，AG 在核苷酸 673 处有 2 个核苷酸缺失，导致移码。 Vervoort 等人认为该外显子中发现的高频率突变（2000）认为 ORF15 是一个突变热点，其高突变性是由于核苷酸组成（富含嘌呤）或序列的重复性质造成的。

.0011 色素性视网膜炎 3
RPGR、2-BP DEL、652AG

Vervoort 等人在 2 个患有色素性视网膜炎 3（300029）的家庭中（2000）发现了 ORF15 中的一个突变，即 652 号核苷酸处 AG 的 2 bp 缺失。

.0012 色素性视网膜炎 3
RPGR、GLU299TER

Vervoort 等人在患有色素性视网膜炎 3（300029）的家族中（2000）鉴定了 ORF15 中的 G-T 颠换，ORF15 是 RPGR 基因的选择性剪接的 3-prime 末端外显子。该突变导致 ORF15（E299X）残基 299 处发生谷氨酸终止取代。

.0013 色素性视网膜炎 3
RPGR，1-BP INS，173A

McGuire 等人之前报道过，在一个患有 X 连锁锥杆变性的家族中（1995）作为 RP15（300029），Mears 等人（2000）鉴定了一个 1-bp 插入，即腺嘌呤（173_174insA），导致移码，插入 9 个新氨基酸，并在 ORF15 终止密码子之前截断蛋白质产物 501 个氨基酸。在这个家庭中，受影响的男性和“携带者”雌性出现早期锥体受累，这与 X 连锁 RP 的典型杆状为主表现不同。

.0014 锥杆营养不良，X 连锁，1
锥体营养不良，X 连锁，1，包含
RPGR，2-BP DEL，1343GG

Demirci 等人在 3 个患有 X 连锁锥杆营养不良的家族中的 2 个（CORDX1；304020）中（2002）证明了 RPGR 基因 ORF15 中的 2 bp 缺失 delGG，导致移码导致氨基酸结构改变和提前终止。

杨等人（2002）将 2 个患有 X 连锁视锥细胞营养不良（COD1；参见 304020）的白种人家族对应到 Xp 上的 CORDX1 基因座，并鉴定了 RPGR 基因 ORF15 中的 2 个不同突变。一个是 ORF15+1343-1344delGG，另一个是 ORF15+694-708del15（312610.0018）。

.0015 锥杆营养不良，X 连锁，1
RPGR、2-BP DEL、1339AG

在一个患有 X 连锁锥杆营养不良（CORDX1; 304020）的家族中，Demirci 等人（2002）在 RPGR 基因的外显子 15（ORF15）中发现了 2 bp 缺失 delAG，导致移码导致氨基酸结构改变和提前终止。

.0016 伴有或不伴有耳聋的色素性视网膜炎和鼻呼吸道感染
RPGR、IVS5、G-T、+1

干等人。 van Dorp 等人（1999）证明了患有 X 连锁色素性视网膜炎并伴有反复呼吸道感染（300455）的家族中 RPGR 基因的剪接位点突变（1992）通过电子显微镜，显示一些受影响男性的鼻纤毛异常，包括内部动力蛋白臂缺陷、微管不完整和纤毛定向障碍，与反复呼吸道感染相关，与纤毛不动综合征无法区分。范·多普等人（1992）没有指出受影响个体的听力是否受损。

.0017 黄斑变性、萎缩性、X连锁
RPGR、IVS15、G-T、+1164

在一个患有 X 连锁隐性萎缩性黄斑变性（300834）的家庭中，Ayyagari 等人（2002）发现受影响的男性有一个 ORF15+1164G-T 突变，被认为在 RPGR 基因中创建了一个新的供体剪接位点。

.0018 锥体营养不良，X 连锁，1
RPGR、15-BP DEL、NT694

杨等人（2002）将 2 个患有 X 连锁视锥细胞营养不良（参见 304020）的白种人家族对应到 Xp 上的 CORDX1 基因座，并在 RPGR 基因的 ORF15 中鉴定出 2 个不同的突变。一个是 ORF15+1343-1344delGG（312610.0014），另一个是 ORF15+694-708del15。预计后一种突变会从蛋白质产物的 C 端部分删除 5 个氨基酸。

.0019 色素性视网膜炎、鼻呼吸道感染和耳聋
RPGR、2-BP DEL、845TG

在一个 X 连锁隐性谱系模式中受影响的男性患有与听力受损和鼻呼吸系统感染相关的色素性视网膜炎的家庭中（300455），Zito 等人（2003）在 RPGR 基因的外显子 8 中发现了 2 bp 缺失，845delTG。预计 262 号残基处的移码突变会引入 19 个新氨基酸和一个提前终止密码子，从而产生 280 个残基的截短蛋白质。该家族中的女性携带者和受影响的男性都是近视，但女性携带者没有症状，具有正常的视野，并显示稀疏的周边视网膜内色素沉着。然而，在半合子男性和杂合子女性中都观察到了额外的全身症状。最引人注目和最明显的附加特征之一是受影响的男性和女性携带者都需要助听器。两人从幼儿期一直到成年都有严重的复发性耳部感染。由于高频听力损失，听力图被认为与感音神经性听力损失一致，尽管传导性听力成分可能有所贡献。受影响的男性和女性携带者患有严重的复发性鼻窦感染。三名受影响的男性从幼儿期开始患有慢性复发性胸部感染，并伴有支气管炎发作，并持续到成年。一名受影响的男性出现肾衰竭，表明肾衰竭可能是临床表现的一部分。该表型与原发性纤毛运动障碍（244400）和 Usher 综合征（276900）所描述的表型重叠，并为视网膜和其他组织中 RPGR 的基本纤毛功能提供了支持。

.0020 色素性视网膜炎、鼻呼吸道感染和耳聋
RPGR，GLY173ARG

Iannaccone 等人在 2 名患有 X 连锁视网膜色素变性、听力受损和反复呼吸道感染的兄弟中（300455）（2003）在 RPGR 基因的保守区域中发现了 576G-C 颠换，导致 gly173 到 arg（G173R）的取代。在无症状的母亲和有症状的祖母中也发现了这种突变。在 200 多条对照染色体中未发现 G173R 变化。

.0021 锥杆营养不良，X 连锁，1
RPGR、GLU364ASP、GLU365TER

在一个患有 X 连锁锥杆营养不良（304020）的家族中，Ebenezer 等人（2005）在 RPGR 基因的 ORF15 外显子 1094A-C 和 1095G-T 中发现了 2 个连续的核苷酸取代，分别导致 glu364-to-asp 和 glu365-to-ter 氨基酸取代（E364D/E365X）。

.0022 锥杆营养不良，X 连锁，1
RPGR、GLY392TER

在一个患有 X 连锁锥杆营养不良（304020）的家族中，Ebenezer 等人（2005）鉴定了 RPGR 基因 ORF15 外显子第 1176 位核苷酸处的 G 至 T 颠换，导致 gly392 至 ter（G392X）取代。

.0023 色素性视网膜炎和无耳聋的鼻呼吸道感染
RPGR、57-BP DEL、NT631

在一个患有色素性视网膜炎的母亲的家庭中，有 2 个男孩患有多发性耳部、鼻窦和呼吸道感染，这些男孩被诊断为原发性纤毛运动障碍和色素性视网膜炎（300455），Moore 等人（2006）鉴定了 RPGR 基因中的 57-bp 缺失，涉及外显子 6 的最后 48 bp 以及相邻内含子（631-IVS6+9del）的后续 9 bp。电子显微镜检查发现男孩的轴丝异常，导致原发性纤毛运动障碍的诊断；眼科检查确诊为色素性视网膜炎。摩尔等人（2006）指出，这是原发性纤毛运动障碍的 X 连锁遗传的首次明确证明。

.0024 色素性视网膜炎 3
RPGR，912G-T

德米尔奇等人（2006）报道了一名患有 RP（300029）和双侧 Coats 样血管病变（见 300216）的 16 岁男孩，他们在该男孩中发现了 RPGR 基因 ORF15 中的 912G-T 颠换，预计将导致截短的蛋白质缺失羧基末端有264个氨基酸。家系中与RP分离的突变；其他家庭成员（包括 2 名受影响的男性患者和 3 名女性携带者）的临床结果与典型的 X 连锁隐性 RP 一致。因为先证者是唯一患有 Coats 样渗出性血管病的家庭成员，Demirci 等人（2006）表明可能涉及其他遗传和/或环境因素。

.0025 色素性视网膜炎 3
RPGR、IVS9AS、G-A、-55

Neidhardt 等人在一名患有轻度视网膜色素变性 3（300029）的瑞士男子中进行了研究（2007）鉴定出位于外显子 9 下游 363 bp 和外显子 9A（g.26652G-A）外显子剪接受体位点上游 55 bp 的半合子 G 至 A 转换，导致含有外显子的 RPGR mRNA 转录物水平增加9A.该男子自幼患有夜盲症，三十多岁时出现周边视力障碍。患者未受影响的母亲（该母亲为突变杂合子）的外显子 9A 表达水平标准化为 100%；发现患者的表达水平为 180%。

.0026 色素性视网膜炎 3
RPGR、2-BP DEL、2405AG

Nishiguchi 等人在一名患有色素性视网膜炎（RP3; 300029）的日本男性患者中（2013）在 RPGR 基因中发现了 2 bp 缺失（c.2405_2406delAG），导致移码（Glu802fs）；作者表示，Vervoort 等人之前曾将这种突变描述为 X 连锁 RP 的充分原因（2000）。这位日本患者的另一个 RP 相关睫状体基因 NEK2 也携带杂合移码突变（604043.0001）；对斑马鱼的研究表明，RPGR 等位基因与 NEK2 基因座反式相互作用，加剧了光感受器缺陷。