痉挛性截瘫 3，常染色体显性遗传; SPG3A

SPG3
斯特朗贝尔病
家族性痉挛性截瘫，常染色体显性遗传，1； FSP1

常染色体显性痉挛性截瘫 3A（SPG3A）是由染色体 14q22 上的 ATL1 基因（606439）杂合突变引起的。

另请参见常染色体显性遗传性感觉神经病 1D 型（HSN1D；613708），这是一种具有不同表型的等位基因疾病。

▼ 说明

遗传性痉挛性截瘫是一组临床和遗传多样的疾病，其特征是进行性、通常严重的下肢痉挛；参见芬克等人的评论（1996）和芬克（1997）。

SPG 根据遗传模式（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传（参见 270800）和 X 连锁遗传（参见 303350））以及进行性痉挛是否单独发生（“无并发症的 SPG”）或伴随进行性痉挛进行分类。其他神经系统异常（“复杂性 SPG”），包括视神经病变、视网膜病变、锥体外系紊乱、痴呆、共济失调、鱼鳞病、智力低下和耳聋。常染色体显性遗传、无并发症的 SPG 的主要神经病理学特征是轴突变性，该变性在最长的下降束和上升束（分别到腿部和股薄肌的交叉和非交叉皮质脊髓束）的末端部分最为严重。脊髓小脑纤维的参与程度较小。由于“纯粹”的描述是： Strumpell（1904）提出了晚期发作的遗传性痉挛性截瘫，其中许多“复杂的”已经报道了这种疾病的各种形式，并且关于是否是“纯粹的”疾病的问题已被报道。形式存在已断断续续地提出。可能在很大程度上是由于其特殊的长度，锥体束异常容易受到后天和遗传紊乱的影响。尽管大多数报告的家庭都表现出隐性遗传，但 10% 至 30% 的家庭具有显性模式，实际上是“纯”遗传的隐性遗传。痉挛性截瘫可能很少见。

常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的遗传异质性

除 SPG3A 外，分子基础已知的其他形式的常染色体显性痉挛性截瘫包括 SPG4（182601），由 2p22 上 SPAST 基因（604277）突变引起； SPG6（600363），由15q11上的NIPA1基因（608145）突变引起； SPG8（603563），由 8q24 上的 WASHC5 基因（610657）突变引起； SPG9A（601162），由 10q24 上的 ALDH18A1 基因（138250）突变引起； SPG10（604187），由 12q13 上的 KIF5A 基因（602821）突变引起； SPG12（604805），由 19q13 上的 RTN2 基因（603183）突变引起； SPG13（605280），由 2q33.1 上的 SSPD1 基因（118190）突变引起； SPG31（610250），由 2p11 上 REEP1 基因（609139）突变引起； SPG30（610357），由 2q37 上的 KIF1A 基因（601255）突变引起； SPG33（610244），由 10q24 上的 ZFYVE27 基因（610243）突变引起； SPG72（615625），由 5q31 上 REEP2 基因（609347）突变引起； SPG73（616282），由 19q13 上的 CPT1C 基因（608846）突变引起； SPG80（618418），由染色体 9p13 上的 UBAP1 基因（609787）突变引起； SPG88（620106），由染色体 13q14 上的 KPNA3 基因（601892）突变引起。

常染色体显性痉挛性截瘫已定位于染色体 9q（SPG19; 607152）、1p31-p21（SPG29; 609727）、12q23-q24（SPG36; 613096）、8p21.1-q13.3（SPG37; 611945）、4p16-p15（SPG38；612335）和11p14.1-p11.2（SPG41；613364）。

▼ 临床特征

在宾夕法尼亚州兰卡斯特县的阿米什人中，观察到一个家族在 3 代中都患有痉挛性截瘫（McKusick，1965）。在这个封闭的群落中，可以相当确定地确定从头突变的起源。该病发病较早，但进展非常缓慢，甚至处于静止状态。 Hohmann（1957）在 2 代 7 名成员中描述了这种相同类型的先天性静止性家族性截瘫。与阿米什家族中早发、静态形式的疾病相反，Thurmon 和 Walker（1971）报道了来自缅因州鹿岛的一个家庭，其中许多受影响的成员在第二个或第三个十年中发病，并且神经系统疾病稳定进展。缺点。

Schwarz 和 Liu（1956）报告了几个家庭，其中包括 Bayley（1897）最初报告的一个家庭，该家庭在 1956 年有 6 代 22 人受影响。 Aagenaes（1959）描述了一个家族，4代有31例病例。生命预后良好。双侧胸脊髓外侧皮质脊髓束和股薄肌中发现组织病理学变化。 Aagenaes 的一些成员认为脊髓小脑变性是一个混乱的现象。家人除了痉挛性截瘫外还有共济失调。 Behan 和 Maia（1974）研究了 6 个家庭。对 2 例进行了尸检研究。作者得出的结论是，脊髓中长长的上升束和下降束的远端轴突变性是特征性的。麦克劳德等人（1977）发现3个家庭10人的运动和感觉神经传导未见异常。在一个家庭中，有 4 代人受到影响，在第二个家庭中，有 3 代人受到影响，在第三个家庭中，有 2 个兄弟受到影响，可能是 X 连锁形式。萨克等人（1978）描述了一个家族的六代受影响成员。发病于四十岁或更晚，症状为进行性步态困难、下肢痉挛和无力。没有相关的感觉小脑和脑神经变化。尸检中研究的 1 名受影响者的解剖学变化仅限于外侧皮质脊髓束和股薄肌。 Opjordsmoen 和 Nyberg-Hansen（1980）描述了来自挪威北部的一个家庭，患有痉挛性截瘫和 III 型并指（第 4 根手指和第 5 根手指融合）。这两种性状共同遗传了3代和9名受影响者。痉挛性截瘫属于不寻常类型：神经源性膀胱是最早的表现。事实上，痉挛性截瘫很容易就逃脱了人们的注意。这两个基因有联系吗？ Harding（1981）用“纯粹”的方法回顾了 22 个家庭。痉挛性截瘫，19 例为常染色体显性遗传，3 例为常染色体隐性遗传。她根据发病年龄确定了 2 种类型：I 型，主要在 35 岁之前发病；I 型，主要在 35 岁之前发病；I 型，主要在 35 岁之前发病。 II 型，通常在 35 岁之后发病。

库利等人（1990）在一个新英格兰家庭的 7 代中确定了 71 名受影响的个体；他们检查了其中 17 个案例。发病发生在 3 岁或之前，受累仅限于下肢。他们认为，虽然在生命的第一年体检是正常的，但在第二年检查中长束体征很明显，并且痉挛迅速增加，随后行走延迟。青少年时期偶尔需要拐杖，18 岁以后通常需要拐杖。7 岁后没有观察到痉挛的进展。Cooley 等人（1990）查阅了25名家庭成员的医疗记录并对其中16人进行了检查。他们认为，3 岁时没有出现症状的儿童可以被认为不受影响。他们进一步建议，早期、积极的康复干预可能会为最年轻的家庭成员带来更多的功能性行走。 3岁后未观察到明显进展。

谢尔滕斯等人（1990）描述了一个荷兰家庭，其 3 代中有 15 名受影响成员。临床症状出现在四五十岁。病情较轻；只有少数受影响者在晚年不得不坐在椅子上。 6 名患者出现轻度括约肌紊乱。没有任何感觉变化。

波罗等人（1993）描述了 9 个家庭 46 名患者的遗传和临床特征。 7 例为常染色体显性遗传，2 例被认为是常染色体隐性遗传。隐性遗传的证据是在近亲父母一代的男性和女性中发生（见 270800）。在优势亲属中，5个对应于35岁之前发病的I型，2个对应于35岁以上发病的II型。无论遗传类型如何，系列评估表明，主要症状是缓慢进展的痉挛步态，严重程度差异很大，与一些振动感下降和排尿障碍（通常为晚期特征）的患者相关。在占主导地位的家庭中，晚发病例的疾病往往更为严重。没有患者出现上肢症状，6 名有症状患者的足底反应为屈肌。

杜尔等人（1994）研究了 23 个患有纯常染色体显性痉挛性截瘫的家庭，发现发病年龄呈单峰分布。早发型和晚发型患者的临床表现无显着差异。没有任何预期或印记的证据。痉挛、括约肌紊乱、振动感下降和肌无力随着病程的持续而加重。除了 1 个家族有轴突神经病的电生理证据外，没有任何临床特征可以区分这些家族。

Schady 和 Smith（1994）报道了一个遗传典型“纯”基因的大型亲属。遗传性痉挛性截瘫，并发现感觉性多发性神经病的电生理证据，运动神经传导速度正常。腓肠神经活检显示大直径纤维严重损失，而小有髓鞘和无髓鞘纤维相对保留。该家族的成员先前已被证明具有中枢运动传导延迟的能力（Schady 等人，1991）。轻微的感觉改变、不存在致残性溃疡以及显性遗传模式清楚地将这个家族的疾病与伴有痉挛性截瘫的常染色体隐性遗传性感觉神经病区分开来（256840）。尽管感觉变化是亚临床的，因此在其他“纯”病例中可能会被忽视。遗传性痉挛性截瘫，作者推测具有异常感觉动作电位的 HSP 可能是一个独特的实体。在他们自己对 17 名 HSP 亲属的研究中（Schady 等，1991；Schady 和 Sheard，1990），他们只发现另外 2 名患者有异常的感觉动作电位。

瑟蒙等人（1999）重新研究了 Thurmon 和 Walker（1971）报道的缅因州大型鹿岛家族。发现发病年龄的分析与该家庭的预期一致。研究结果被认为与主要发生在雌性种系中的不稳定三核苷酸重复一致。在重新检查时，他们对不同的痉挛和巴宾斯基反应印象深刻。事实上，据说痉挛并不是这种疾病的一个突出方面。大多数受影响的亲属表现出腿部瘫痪，很少或没有痉挛。只有病程较长（超过 22 年）的个体通常会同时出现截瘫步态、反射亢进和巴宾斯基征。一名患者被认为是该突变的纯合子。他患有痉挛性四肢瘫痪和智力低下，并于 11.5 岁时死于肺炎。父母是近亲结婚。截至 1971 年报告时，已知父亲已受到影响；从那时起，男孩的母亲就受到了影响。

在一个有 6 名成员的家庭中，Dalpozzo 等人患有早发性严重痉挛性截瘫（2003）鉴定了 SPG3A 基因中的杂合突变（606439.0006）。所有受影响的成员均在婴儿期发病，出现运动里程碑延迟、步态障碍、痉挛性截瘫、远端萎缩和下肢无力。由于发病较早，第一批患者被误诊为脑瘫，而指示患者（5名受影响成员的母亲）并不知道自己患有遗传性传染性疾病。两名患者出现了轻度手部萎缩的异常体征。

杜尔等人（2004）在法国 31 个早发型常染色体显性 SPG 家族中，有 12 个家族（39%）发现了 atlastin 基因突变。平均发病年龄为 4.6 岁（范围，出生至 14 岁）。总体临床表型是纯粹的痉挛性步态障碍。 22% 的患者存在脊柱侧凸，15% 的患者存在轻度高弓足，10% 的患者存在上肢反射敏捷。感觉并未受损，只有 13% 的患者报告脚踝振动感下降。两名患者出现上肢姿势性震颤。一个家庭表现出不完全外显。

雷尼尔等人（2006）报道了一对患有 SPG3A 的母子，通过发现 SPG3A 基因突变证实了这一点（L157W; 606439.0008）。对家庭成员的遗传分析表明，突变发生在母亲身上。母亲是一名 34 岁女性，自婴儿期起患有无并发症的非进行性痉挛性截瘫，最初被诊断为痉挛性双侧瘫痪脑瘫。在她的儿子 10 个月大时出现类似的临床症状后，她被正确诊断为 SPG。两名患者均表现出下肢反射活跃、阵挛和痉挛步态，延髓和上肢功能正常，肠道和泌尿控制正常，智力正常。雷尼尔等人（2006）强调了遗传咨询正确诊断SPG的重要性，因为复发风险可能高达50%。

伊万诺娃等人（2007）在 182 名欧洲或澳大利亚痉挛性截瘫先证者中，有 12 名（6.6%）发现了 SPG3A 突变。 SPG3A 先证者的平均发病年龄为 3 岁。在 12 名先证者和 24 名受影响的家庭成员中，发病年龄均在 10 岁之前，但 1 个家庭的平均发病年龄为 14 ，且差异显着（范围为 8 至 28 岁）。除了 SPG 的典型特征外，36 名受影响个体中有 6 名（17%）患有轴突（主要是运动性周围性多发性神经病），经病理学和电生理学研究证实。 6例神经病变患者来自5个无关家庭，其中4例患有高弓足。

临床变异性

奥尔拉基奥等人（2011）报道了来自南非的一个第三代祖鲁家族患有一种不寻常的迟发性 SPG3A。 68岁先证者在56岁时出现进行性行走困难，从66岁起需要助行器。他有轻度智力低下（智商为62）、尿失禁、胼胝体薄，无小脑受累或白质异常。遗传明显为常染色体显性遗传。其他受影响的家庭成员也有类似的病程，发病较晚（范围为38-51岁），痉挛仅限于下肢，精神障碍，脑成像胼胝体薄。全基因组连锁分析和直接测序鉴定出受影响个体的 ATL1 基因外显子 12 存在杂合突变（R416C; 606439.0013）。

▼ 遗传

SPG3A 以常染色体显性模式遗传，可能表现出不完全外显率（Durr 等，2004）。

瓦尔加等人（2013）报道了 2 个患有遗传性痉挛性截瘫的不相关家族，其中家族谱系分析表明了不同的遗传模式，但全外显子组测序发现了 ATL1 基因的致病突变，与 SPG3A 一致。第一个家庭中有四名摩洛哥人兄弟姐妹，其中有几次近亲结婚，在第一个十年中出现下肢痉挛。两名患者也有上肢受累。谱系模式表明该疾病为常染色体隐性遗传，但全外显子组测序发现了 ATL1 突变（R415Q；606439.0014）：3 名同胞为该突变纯合子，1 名兄弟姐妹为该突变杂合子。随后在 3 名未受影响的家庭成员和 2 名有非常微妙的疾病症状（反射亢进）的家庭成员中发现了杂合 R415Q 突变。这些发现表明纯合状态下的突变具有完全外显率，杂合状态下的突变具有不完全外显率。 Raggio等人此前曾报道过第二个家庭（1973）显示纯痉挛性截瘫的 X 连锁遗传。对 1 名受影响男性的全外显子组测序鉴定出杂合 ATL1 突变（R415W；606439.0007）。随后在 3 名受影响的家庭成员和 3 名未受影响的家庭成员中发现了该突变，这与不完全外显率一致。两名未受影响的携带者是女性，家族史表明大多数未受影响的女性是必然携带者。这些发现与该突变的性别相关外显率降低一致。瓦尔加等人（2013）还在 83 名患有明显散发性 HSP 的西班牙患者中的 1 名和 28 名患有显性 HSP 的俄罗斯患者中的 2 名中发现了 R415W 突变的杂合性。有证据再次表明这些家庭的外显率不完全。这两个突变 c.1244A-G（R415Q）和 c.1243C-T（R415W）均发生在 CpG 核苷酸处（分别在正链和负链上），因此可能代表由于甲基化胞嘧啶自发脱氨基而产生的突变热点。 R415 是高度保守的残基，不定位于已知的蛋白质结构域。瓦尔加等人（2013）表明，与男性携带者相比，女性 ATL1 突变携带者可能更能预防疾病。

可能的常染色体隐性遗传

汗等人（2014）报道了一个巴基斯坦近亲家庭，其中 6 名男性在 2 岁之前就接受了纯 SPG。临床特征包括痉挛步态、足尖行走、下肢反射亢进、高弓足、振动感减弱、周围麻木和刺痛、膀胱过度活动和脊柱侧凸。认知功能正常。全外显子组测序发现 ATL1 基因（R118Q; 606439.0015）中存在纯合错义变异，该变异存在于所有受影响的家庭成员中。七名家庭成员是该变异的杂合子，除一名女性振动感觉亚临床减弱外，所有成员均无症状。没有对该变体进行功能研究。汗等人（2014）的结论是，该家族中的 SPG3A 以常染色体隐性模式遗传，增加了该疾病的临床复杂性。

▼ 诊断

舒勒等人（2006）提出了一个包含 13 个项目的量表，旨在评估纯粹形式的痉挛性截瘫的功能障碍。该量表测量的项目包括步行距离、步态质量、最大步态速度、痉挛、虚弱和疼痛。该量表可以在门诊环境中进行，不需要特殊设备，并且被发现是衡量疾病严重程度的可靠且有效的方法。

▼ 群体遗传学

在一项针对日本患者的全国性调查中，Hirayama 等人（1994）估计所有形式的脊髓小脑变性的患病率为每 100,000 人 4.53 例；其中，3.9% 被认为患有遗传性痉挛性截瘫。

▼ 测绘

布斯塔尼等人（1987）研究了一个有 33 名成员患有常染色体显性“纯”遗传的家庭。家族性痉挛性瘫痪。关联研究排除了与 HLA、C8、PGM1 和 P 血型的密切关联。使用 GC（139200）和 Rh（111700）获得阳性 lod 分数。在 3 个家庭中的 1 个中，Hazan 等人（1993）发现与 14q 上的一组标记密切相关；最大多点 lod 评分 = 10。另一方面，染色体 14q 候选区域被完全排除在另外 2 个家族中，这提供了临床同质形式的家族性痉挛性截瘫中遗传异质性的证据。

吉斯珀特等人（1995）报道了3个患有常染色体显性遗传的纯家族性痉挛性截瘫的德国大谱系。其中一个家系证明与 14q 上的 7-cM 区域存在关联，而其他 2 个家系被排除在该区域之外，证实了该疾病的遗传异质性。

杜贝等人（1997）对 21 个患有无并发症的常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的家系进行了连锁分析，测试了与 3 个已知基因座的连锁：14q 上的 SPG3、2p 上的 SPG4 和 15q 上的 SPG4a（遗传性痉挛性截瘫的 15 号染色体连锁形式，被 Dube 等人（1997）称为 SPG4a，此处称为 SPG6。）在其中 3 个家族中发现了与 SPG4 的连锁，但在其他几个家族中被排除通过多点联动分析。他们开发了一种组合分析方法，允许在遗传异质性的限制下对中小型家庭进行结论性连锁分析。

在遗传性痉挛性截瘫工作组报告的 33 个 SPG 家族中（Fink 等，1996），与 2p 的连锁是最常见的，在 15 个家族中观察到（45%）。两个亲属（6%）与 14q 连锁，在 1 个亲属（3%）中观察到与 15q 连锁。这 3 条染色体上的已知 SPG 位点在 33 个常染色体显性 SPG 家族中的 15 个（45%）中被排除。

黄等人（1997）使用微卫星标记将藏北一个家系的常染色体显性痉挛性轻瘫对应到 14q11.2-q24.3。与 2p24-p21（SPG4）和 15q11.1（SPG6）的连锁已在其他患有显性痉挛性轻瘫的家系中发现，但被排除在外。在所有受影响的藏族家庭中，痉挛性截瘫的症状仅限于腿部。较年轻的个体表现出积极的巴宾斯基效应。尽管藏北海拔约 4,300 m，条件极其恶劣，但所有人都设法生存并提供充足的生活保障。

异质性

萨布拉莫尼等人（2009）报道了一个 6 代白人美国家庭，其中 8 名活着的人患有以常染色体显性遗传模式遗传的成人发病的痉挛性截瘫。排除了与 14 个已知常染色体显性 SPG 位点的连锁。表型相对均一，35岁后发病（除1例外），主要影响下肢的纯粹痉挛性截瘫和上肢反射亢进。大多数人下肢振动感丧失，3人出现尿急。其中两人分别在 77 岁和 80 岁时抱怨有轻微的记忆缺陷。后世也有预见的证据。萨布拉莫尼等人（2009）将候选基因座称为 SPG40。

▼ 分子遗传学

赵等人（2001）分析了 5 个常染色体显性遗传性痉挛性截瘫亲属，显示与 14q 上的 SPG3A 基因座有连锁。他们鉴定了一个专性重组个体，允许将包含 SPG3A 基因座的间隔减少到 2.7 cM，并筛选该间隔中的候选基因是否存在致病突变（Rainier 等，2001）。赵等人（2001）报道了在来自这 5 个 SPG3A 连锁亲属的受影响个体中，鉴定出新基因 SPG3A（ATL1; 606439）中的疾病特异性错义突变。 SPG3A 主要在中枢神经系统中表达。它与引起其他形式 HSP 的基因没有同源性。相比之下，由 SPG3A 编码的肽（称为 atlastin）与多种 GTP 酶显示出显着的同源性，特别是鸟苷酸结合蛋白 1（GBP1；600411），它定位于 1 号染色体，是大型 GTP 酶动力家族的成员。 SPG3A 品种家族中的遗传性痉挛性截瘫的特点是发病早（10 岁之前，通常在 5 岁之前）。

Muglia 等人在意大利的一个 HSP 家庭中发现，其平均发病年龄为 8.3 ，并伴有进行性下肢无力和痉挛（2002）发现了 ATL1 基因（606439.0004）中的一个突变，导致 GTPase 的保守区域中 arg217 被替换为 gln。

阿贝尔等人（2004）在 Hazan 等人报告的受影响的家庭成员中发现了 ATL1 基因突变（参见例如 606439.0001）（1993）和吉斯珀特等人（1995）。

名川等人（2006）指出，ATL1 基因中的 19 个突变已在 40 个不同的家族中被发现。超过 90% 的突变位于外显子 4（12.5%）、7（27.5%）、8（17.5%）和 12（35%）。他们在 20 岁之前发病的 52 个常染色体显性 SPG 家庭中的 7 个（13.5%）和 10 岁之前发病的 22 个家庭中的 7 个（31.8%）中发现了 ATL1 基因突变。在总共 106 个主要是欧洲家庭中，在 10 岁以后发病的患者中没有发现 ATL1 突变。在 10 岁之前发病的患者中，ATL1 突变的频率是 SPAST（604277）突变的两倍。

雷尼尔等人（2006）指出 SPG3A 约占显性遗传性、简单 SPG 的 10%。

伊万诺娃等人（2007）在 182 名患有痉挛性截瘫的欧洲或澳大利亚先证者中，有 12 名（6.6%）发现了 12 种不同的杂合 ATL1 突变。 7 个突变是新的，3 个是从头突变。