组氨酸血症

组氨酸解氨酶缺乏
HAL 缺陷
组氨酸酶缺乏
他的缺陷

组氨酸血症是由染色体 12q23 上编码组氨酸解氨酶（HAL; 609457）的基因杂合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

组氨酸血症是一种代谢性疾病，其特征是血液、尿液和脑脊液中组氨酸水平升高，以及血液、尿液和皮肤细胞中代谢物尿刊酸水平降低。尽管组氨酸血症最初与智力低下和言语缺陷有关，但它通常被认为是一种良性疾病（Levy et al., 2001）。然而，在特定情况下，例如围产期事件，组氨酸血症可能是某些个体发育障碍的危险因素（Ishikawa，1987）。

▼ 临床特征

加迪米等人（1961）报道了 2 名患有组氨酸血症的患者，并认为其是由“家族性组氨酸代谢紊乱”引起的。奥尔巴赫等人（1962）无法在组氨酸血症患者的尿液中检测到组氨酸酶代谢物尿刊酸或FIGLU（甲亚氨基谷氨酸），而加载尿刊酸会产生大量的FIGLU，表明尿刊酶活性正常。奥尔巴赫等人（1962）得出结论，缺陷存在于组氨酸酶中。拉杜等人（1962）发现组氨酸血症患者细胞中的组氨酸酶活性降低，证实了酶缺陷。利维等人（1969）证明患有组氨酸血症的个体在皮肤角质层中没有检测到尿刊酸。

伍迪等人报告的病例（1965）有部分组氨酸酶缺陷，表明临床异质性。穴仓等人（1975）报道了两个兄弟具有不同水平的组氨酸酶活性。

布鲁克曼等人（1970）报道了一个有两代成员受影响的家庭：一名母亲和 3 个孩子受到影响，而父亲的生化指标正常。这些发现的不同寻常之处在于它们表明常染色体显性遗传。

罗森布拉特等人（1970）描述了一名 17 岁法裔加拿大女孩因慢性肾小球肾炎进行肾移植后发现的组氨酸血症。移植肾的组氨酸酶活性不足以纠正代谢缺陷。

利维等人（1974）报道了 20 名通过新生儿筛查发现的前瞻性研究组氨酸血症儿童没有临床异常。言语和平均智商水平正常。阿尔菲等人（1978）报道了对 13 名组氨酸血症患者进行的 5 年随访，其中 3 名患者的年龄分别为 3.9、5.3 和 6.2 岁。尽管蛋白质摄入量有所限制，但没有患者有特殊饮食。所有患者的体重、头围、发育商数、智商和听力均正常。 4 名患者的身高低于正常值，1 名患者出现与血液组氨酸水平无关的湿疹样皮疹。

罗森曼等人（1983）发现了 1961 年至 1977 年间报道的 43 个先证者和 26 个患有组氨酸血症的同胞的描述。没有一个先证者通过新生儿筛查得到确定。他们发现，只有不到 1% 的组氨酸血症患者出现中枢神经系统症状。

库隆布等人（1983）通过产前筛查鉴定出来自16个家庭的21名组氨酸血症儿童。未经饮食治疗后，所有患者的中枢神经系统发育正常，平均年龄为 9.5 岁。异常值与组氨酸血症程度无关。作者得出的结论是，组氨酸血症患者中枢神经系统疾病的患病率并不较高。然而，他们指出，在特定情况下，例如异常的围产期事件，组氨酸血症可能是有害影响的危险因素。

林等人（1996）对 1966 年至 1990 年间在新生儿筛查计划中诊断出组氨酸血症的 108 名婴儿进行了长期随访。发病率估计为 1 万分之一。在一名同胞确诊后，又发现了五名受影响的儿童。 113 名婴儿中，有 9 名失访。 1981 年之前确诊的婴儿（n = 47）平均接受 21 个月的低组氨酸饮食。发育商数和智商水平与诊断时的血浆组氨酸或一生中的平均血浆组氨酸均不相关。所有患者的生长均正常。儿童早期低组氨酸饮食没有明显的好处。根据这些发现，Lam 等人（1996）得出结论，组氨酸血症是一种良性代谢紊乱，不需要治疗。

▼ 分子遗传学

Kawai 等人利用突变检测增强凝胶分析筛查了 50 名日本组氨酸血症患者（2005）在 HAL 基因中发现了 4 个错义突变（609457.0001-609457.0004）。作者还鉴定了 2 个外显子多态性和 2 个内含子多态性。

▼ 群体遗传学

利维等人（1974）报道组氨酸血症的发生率为每 20,000 名新生儿中就有 1 人患有组氨酸血症。

阿尔姆等人（1981）根据新生儿筛查估计，瑞典组氨酸血症的发生率为 37,000 分之一。此外，新生儿筛查项目中未检测到的另外 4 例也被确诊；其中，只有 1 人的智商低于 85。

De Braekeleer（1991）估计，魁北克省 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的法裔加拿大人出生时组氨酸血症的患病率是 3,998 分之一，即 32 分之一的带菌率。

苏奇等人（1995）引用的证据表明，组氨酸血症是日本最常见的先天性代谢错误（1:8,400），其患病率明显高于除法裔加拿大人以外的其他种族群体（Lemieux 等，1988；De Braekeleer，1991）。

▼ 动物模型

卡塞尔等人（1973）描述了小鼠的组氨酸血症，并提出了母亲代谢缺陷可能对胎儿产生致畸作用的证据。

泰勒等人（1993）证明小鼠的组氨酸血症突变是 965G-A 转变，导致 arg322 到 gln（R322Q）取代。与野生型等位基因相比，R322Q 等位基因在 COS 细胞中的表达导致组氨酸酶蛋白的量和活性成比例降低。

▼ 历史

据报道，许多第一批患有组氨酸血症的患者有言语困难和/或智力迟钝，这些特征最初被认为是该疾病的表现（La Du，1978；Witkop 和 Henry，1963；Ghadimi 和 Partington，1967； Wadman 等人，1966 年；Lott 等人，1970 年）。然而，Levy 等人的研究结果（1974），塔达等人（1982）和阿尔菲等人（1978）认为组氨酸血症不会引起中枢神经系统异常或其他形式的疾病。