脊椎肋骨骨质疏松症1

脊椎肋骨骨痛是异质性的一组轴向骨骼疾病，其特征是椎骨（SDV）的多个节段性缺损，肋骨错位和肋间融合的可变点，并且经常减少肋骨的数量。术语“脊椎肋骨发育不全”最适用于那些具有广泛性SDV和广泛对称的胸廓的表型（Gucev等人，2010年摘要）。

脊椎肋骨软骨发育不全的遗传异质性

SCDO的其他形式包括SCDO2（608681），由染色体15q26上的MESP2基因（605195）突变引起；SCDO3（609813），由染色体7p22上的LFNG基因（602576）突变引起；SCDO4（613686），由染色体17p13上的HES7基因（608059）突变引起；SCDO5（122600），由16p11染色体上TBX6基因（602427）的突变引起；和SCDO6（616566），是由于6q14染色体上的RIPPLY2基因（609891）发生了突变。

常染色体隐性脊柱肋骨软骨发育不良1（SCDO1）是由19q13号染色体上DLL3基因（602768）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Lavy等（1966年）观察到第三次堂兄婚姻的7个后代中有4个具有典型的椎骨异常，包括半椎骨和块状椎骨并伴有肋骨畸形。所有受影响的儿童均在1岁以下死于呼吸道感染。Moseley和Bonforte（1969）在2名显然没有血缘关系的波多黎各父母的孩子中描述了相同的疾病。Caffey（1967）描述了哥哥和姐姐的脖子和躯干较短，而四肢的长度却正常。两者均显示“几乎在脊柱的所有水平上的半椎”。骨骼是正常的。诺鲁姆（1969）在肯塔基州东部一个近交社区的2个相关同胞中观察到4个类似病例。肋骨也发生在受影响的人中。有关脊椎肋骨发育不良的常染色体显性形式，请参见122600。

Eller和Morton（1970）描述了一名女性的后代，其胸部和脊椎出现了类似的畸形，并伴有其他的颅盲症，精神分裂症和尿路异常。

Cantu等（1971）描述了一个近亲亲属的5例。Castroviejo等（1973年）报道了3名西班牙姐妹的脊椎胸膜发育不良，表现出典型的胸部短，颈部短，活动受限，有翼的肩e骨以及脊柱侧凸或脊柱后凸畸形。特别值得注意的是椎骨异常，包括影响整个椎骨柱的半椎骨和椎骨融合。可见肋骨形式和数量异常。一个姐姐的心理功能下降，另一个姐姐的齿突过程不完全形成。Bartsocas等（1974年）描述了3个受影响的同胞（其中2个是同卵双胞胎姐妹）。Satar等（1992）描述了在父母是第一堂兄弟的同卵双胞胎中的这种疾病。Van Thienen和Van der Auwera（1994）描述了这种合子不合的单卵双胞胎，可能是由于合子后突变或表型。

Jarcho和Levin（1938）在巴尔的摩的一个黑人兄弟姐妹中首次描述了这种综合征，但他们错误地将其描述为与Klippel-Feil综合征（118100）相同。Perez-Comas和Garcia-Castro（1974）在波多黎各人描述了6例，其中2例患病。起初，他们的称谓是枕面部-颈-颈-胸-指趾发育不良，可笑的时间很长，但由于所有改变似乎都是次要的或次要的，因此实际上并没有必要。有几位作者提到了胸骨的典型“蟹状”放射学表现。可以想象，以贾乔和莱文（1938）为代表的早期致死形式以及存活至较晚年龄的病例，例如Norum（1969）和Cantu等人的病例（1971）由同一个位点的等位基因纯合产生。Devos等（1978）描述了输尿管和肾盂异常。

Gassner and Grabs（1982）描述了4个相关家庭中的8位受影响者。其中一位还患有唐氏综合症，死于7天。其他人的预期寿命没有降低，也没有其他畸形。常染色体隐性遗传是有据可查的。Young and Moore（1984）报告了一例表亲父母的孩子。他们声称这是联合王国对该病的第一份报告。卡西迪等（1984）报道了对居住在康涅狄格州的波多黎各儿童的观察。Giacoia和Say（1991）在具有Jarcho-Levin综合征特征的美国印第安婴儿中发现了diastematomyelia，spina bifida和开放性脑膜膨出。Turnpenny等（1991）指出一个以色列-阿拉伯近亲家庭的7个受影响成员的差异很大。罗密欧等（1991）报道了两个受影响的兄弟姐妹和两个受影响的姐妹彼此相关，因为他们的第一堂兄弟姐妹一旦被移走。Karnes等（1991）报告了4个新病例。他们支持所罗门等人的分类（1978年）分为2个亚型：脊椎肋软骨发育不全和脊椎胸腰椎发育不全。McCall等（1994年）描述了一个波多黎各儿童的异常长寿至11岁的案例。Aurora等（1996） 报道了一个新生儿，除了复杂的先天性心脏病（孤骨原位，右心室双出口，房间隔缺损）和尿道下裂外，还具有Jarcho-Levin综合征的特征。

Mortier等（1996年）分析了26例多发椎体节段缺损的新患者，并回顾了115例先前报道的病例。他们根据影像学和临床发现识别出3个不同的实体：Jarcho-Levin综合征，一种致命的常染色体隐性遗传形式，特征是对称的蟹胸；脊椎肋骨发育不全（122600），良性常染色体显性疾病；和脊椎胸腰椎发育不全，表现出与脊椎肋骨软骨发育不全的大量临床和影像学重叠，并具有常染色体隐性遗传方式。作者指出，家庭内部的差异是惊人的（Cantu等，1971；Franceschini等，1974；Trindade and de Nobrega，1977；Franklin 等，1974）。Turnpenny等，1991）；受影响的个体要么死于呼吸衰竭的初期，要么生存到成年，症状极少。相关异常并不常见，仅在致命情况下才能观察到。Mortier等（1996）指出，脊椎节段性缺陷的零星病例很难从病因学，遗传学和非遗传学方面进行分类，并得出结论，它们很可能代表了异质性群体。与家族型相比，该组中的相关异常更为常见，并且可能涉及中胚层和外胚层衍生的结构。Mortier等（1996）还得出结论，发生非椎骨畸形的身体节段对应于椎骨节段缺损的部位。

Bannykh等（2003年）报告了2个受影响的白种人同胞，并提供了Jarcho-Levin综合征和相关疾病的综述。

▼ 生化特征
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由于椎骨发育受包括PAX1（167411）和PAX9（167416）在内的有限数量的主控基因控制，因此Bannykh等人（2003）分析了在两个患有Jarcho-Levin综合征的同胞和年龄匹配的对照组中这些基因的蛋白质表达。免疫化学分析显示，脊柱软骨细胞上蛋白质表达水平显着降低。

▼ 分子遗传学
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Turnpenny等（1999年）通过一个纯血缘的阿拉伯-以色列大家庭中的纯合性作图进行全基因组扫描，其中有6例确诊为常染色体隐性脊柱肋骨软骨发育不良。发现与19q13有显着联系，lod得分为6.9。在巴基斯坦的第二个家庭中，有3个受影响的家庭得到了这一点，lod得分为2.4。合并的单倍型数据确定了D19S570和D19S908之间的关键区域，在19q13.1-q13.3上的间隔为8.5 cM。

使用同源性和连锁数据的同源性，表明SCDO1基因座在染色体19q13.1-q13.3上，并且包含Notch配体δ-like-3基因的小鼠区域在X射线诱导的小鼠突变体'矮胖'中发生了突变。 Bulman 等人，造成了多种类似于SCDO1表型的脊椎肋骨缺损（2000）克隆和测序人DLL3并将其评估为SCDO1的候选基因。他们确定了3个常染色体隐性隐性SCDO1家族的突变。其中两个突变（602768.0001和602768.0002）预测保守的胞外域内的截短。第三（602768.0003）是第五个表皮生长因子重复序列的高度保守的甘氨酸残基中的错义突变，这揭示了该结构域的重要功能。这些是人δ同源物中的第一个突变，因此突显了Notch信号通路及其组成部分在哺乳动物轴向骨架构图中的关键作用。

Turnpenny等（2003年）对来自14个家庭的一系列脊椎肋骨发育不全患者的DLL3基因进行了测序，确定了12个突变，其中2个发生了两次。这些患者代表了不同的种族背景，其中6名来自传统近亲社区。在所有受影响的个体中，放射学表型是整个椎骨柱的异常分割，并在儿童时期具有平滑的椎体轮廓（2003）提出了“卵石滩标志”一词。这似乎是非常一致的表型-基因型相关性。Turnpenny等（2003年）建议将SCD类型1指定为由DLL3基因突变引起的常染色体隐性形式。

Day and Fryer（2003）在一个家庭中报告了2例妊娠，其中diaphragm肌疝和前轴多指症伴有脊索胸膜发育不良。第一次怀孕是单卵双胞胎男性，第二次怀孕是女性同胞。怀孕被终止。作者认为，脊柱腰椎发育不良和脊柱肋骨发育不良可能是等位基因。

在以前患有Floor等人报道的脊椎肋骨肌营养不良症的家庭中（1989）并被认为代表常染色体显性遗传，Whittock等（2004）进行了单倍型分析，表明伪优势遗传与2个不同疾病等位基因的分离。DLL3基因的直接测序表明，受影响的父亲是纯合子，并且所有4个同胞都是1440delG突变的杂合子（602768.0007），而未受影响的母亲和2个受影响的同胞是G504D替代的杂合子（602768.0008），从而证实了常染色体隐性遗传在所有受影响的家庭成员中。

▼ 异质性
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Iughetti等人在一个常染色体隐性遗传性脊柱后凸发育不良的家庭中分离（2000年）找不到与19q连锁的证据，表明这种疾病的遗传异质性。

Whittock等（2004）证明了一个基本的螺旋-环-螺旋转录因子基因，MESP2（605195）的突变，在一个有2个受脊椎肋骨发育不良影响的近亲家庭中（SCDO2；608681）。该表型比DLL3突变阳性的脊椎肋骨软骨发育不全轻，并且并非所有椎骨都受到影响。

DLL3和MESP2基因都是Notch信号通路的重要组成部分，在发育和疾病中具有多种作用。麻雀等（2006年）使用候选基因方法鉴定了一个常染色体隐性脊柱肋软骨发育不全（SCDO3；609813）家族中的第三个Notch通路基因，即疯牛条纹（LFNG；602576.0001）中的突变。

Wang等在来自4个台湾汉族家庭的5个身材矮小和先天性脊柱侧弯的儿童中（2011年）分析了DLL3，MESP2，LFNG和HES7基因，但未发现致病突变。除了异常的椎体分割缺陷外，儿童没有其他全身异常，并且都达到了正常的发育里程碑。两姐妹的父母是台湾同一原住民部落的后代，表现出明显的表型相似性，包括椎体尺寸缩小，整个胸椎椎间盘发育不全，胸椎侧弯和腰椎阻塞。其他3名无关患者在胸椎显示不同程度的块状椎骨和半椎骨，融合不对称，肋骨双歧和蝴蝶椎骨。注意到他们的患者均未完全符合SCD最严格定义的标准，Wang等（2011）建议这些患者可能代表台湾人群中发生的SCD亚型。

▼ 命名法
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术语营养不良和发育不良在这里可以互换使用。这两个词都指异常发育或形成。但是，将这两个术语区分开是有用的。在Spranger（1997）的用法和解释中，不良糖是指由于在发育早期活跃且仅在该阶段活跃的基因缺陷引起的疾病，可能会导致“冻结”类型的畸形。另一方面，在发育后期或子宫外生活中活跃的基因缺陷会导致发育异常。一些疾病，例如骨化性纤维增生（135100）以拇指和脚趾的畸形表现出畸形（骨质疏松）的特征，并在生命的最初十年发展成异位骨化的形态异常。