主要组织相容性复合体，II 类，DQ β-1； HLA-DQB1

HGNC 批准的基因符号：HLA-DQB1

细胞遗传学位置：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:32,659,467-32,666,657（来自 NCBI）

异聚主要组织相容性复合体 II 类蛋白（α 和 β 亚基）的基因聚集在 6p21.3 区域。托德等人（1987） 提出了 II 类基因座的图谱。他们认为，DQ 分子的结构，特别是 β 链的残基 57，指定了针对产生胰岛素的胰岛细胞的自身免疫反应，从而导致胰岛素依赖性糖尿病（IDDM; 222100）。在 HLA-D 区域内大约 14 个 II 类 HLA 基因中，DQ3.2-β 基因解释了 HLA-DR4 与胰岛素依赖性糖尿病之间的关联，并且是与该疾病相关性最高的单一等位基因。郭等人（1989） 发现氨基酸 45 对于生成表征 DQ3.2-β 基因及其非糖尿病等位基因 DQ3.1-β 的血清学表位至关重要。托德等人（1990） 发现在日本 IDDM 与 HLA-DQ 的相关性比与 HLA-DR 的相关性更强（142857）； DQA1（146880） 位点的 A3 等位基因与疾病的相关性最强； DQB1 基因座的 DQw8 等位基因与白种人和黑人的 I 型糖尿病易感性相关，但在日本患者中的频率并未增加；编码 asp57 的 DQB1 等位基因与白种人 I 型糖尿病易感性降低相关，除了 49 名日本患者中的 1 名外，所有其他患者和所有 31 名对照者中都存在至少处于杂合状态的基因。 40% 的患者的 asp57 编码 DQB1 等位基因是纯合的，而对照组这一比例为 35%。日本人中编码 asp57 的 DQB1 等位基因的高频率可能是日本 I 型糖尿病罕见的原因。

HLA II 类跨膜异二聚体的极高多态性是由于其 α 和 β 链的最外部结构域中存在一些高变片段。氨基酸序列的一些变化对于疾病易感性关联以及向 T 细胞呈递加工抗原的能力至关重要。 Giorda 等人通过使用 DQ-β 探针筛选 B 细胞 cDNA 文库（1991）获得了对应于HLA-DQw7、-DQw8和-DQw9等位基因的β链的cDNA。序列分析揭示了 DQw8 和 DQw9 之间 6 个核苷酸位置的差异，仅导致 1 个氨基酸变化。 DQw9 在第 57 位编码天冬氨酸而不是丙氨酸。DQw7 在该位置与 DQw9 相同，但其他 9 个氨基酸不同。

除了胰岛素依赖型糖尿病外，DQB1 基因座上特定等位基因频率的增加还导致发作性睡病（161400）、寻常型天疱疮（169610） 和眼部疤痕性类天疱疮（OCP; 164185）。

米格诺特等人（1997） 发现发作性睡病与 HLA-DQB1*0602 等位基因密切相关，特别是当表现包括典型的猝倒时。

由 DQA10102/DQB10602 编码的分子（称为 DQ0602）具有对发作性睡病的强烈易感性，但对 I 型糖尿病具有显着的保护作用。为了阐明这些对比遗传特性背后的分子特征，Siebold 等人（2004） 以 1.8 埃的分辨率确定了 DQ0602 分子的晶体结构。与具有不同疾病关联的同源 DQ 分子的结构比较强调了 P6 袋的体积和 P9 袋的特异性之间以前未被认识的相互作用，这意味着扩展的肽库的呈现对于针对 I 型糖尿病的显着保护至关重要。在发作性睡病中，P4 袋的体积似乎是易感性的核心，这表明特定肽群的呈现起着重要作用。

疤痕性类天疱疮（CP） 是一种慢性自身免疫性水疱性疾病，影响复层鳞状上皮衍生的多个粘膜，有时也影响皮肤。 CP 具有广泛的疾病表现。口腔类天疱疮（OP）患者是一种良性自限性疾病，其病理变化仅限于口腔粘膜。另一方面，患有眼部瘢痕性类天疱疮（一种以复发和缓解为特征的慢性疾病）的患者会累及眼部，也可能累及其他粘膜。所有临床类型的特征都是存在类似的抗基底区自身抗体。决定一种形式的脑瘫或另一种形式发展的因素尚不清楚。尤尼斯等人（1994） 通过 DNA 检测对 22 名 OP 白人患者及其家人（19 个家庭）进行了 II 类等位基因研究。将结果与 17 名 OCP 患者及其家庭对照以及 42 个接受骨髓移植研究的对照白种人家庭的结果进行了比较。结果表明 HLA-DQB1*0301 是口腔和眼部 CP 易感性的标志物。对OP和OCP中存在的DQB1等位基因的氨基酸序列的分析表明，第57位和第71-77位的氨基酸残基也可能是标记。

德尔加多等人（1996） 比较了 21 名大疱性类天疱疮患者（见 113810）、17 名眼部瘢痕性类天疱疮患者和 22 名口腔类天疱疮患者的 MHC II 类基因座 HLA-DRB1（142857） 和 HLA-DQB1 的高分辨率分型一组 218 个正常个体的单倍型。他们发现这 3 种疾病与 DQB10301 显着相关（分别为 P = 0.005、P 小于 0.0001 和 P = 0.001）。共享第 71 至 77 位氨基酸序列的等位基因 DQB10302、0303 和 06 的频率也增加（P = 0.01）。研究结果表明，3 种临床上不同的类天疱疮变体的自身免疫反应涉及 T 细胞对 DQB1 II 类区域的识别，该区域与皮肤、结膜或口腔粘膜基底膜的肽结合。

供体和受体之间的 HLA-DRB1 等位基因不匹配与无关骨髓移植后急性移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395）的风险增加相关（Petersdorf 等，1995）。彼得斯多夫等人（1996） 还研究了 HLA-DQ 基因座在无关移植中的临床重要性。 HLA-DQ基因座将110kb着丝粒定位到HLA-DR基因座，并且由编码至少22个等位基因的多态性HLA-DQB1基因和编码至少12个等位基因的HLA-DQA1基因组成。特定群体中 DQA1、DQB1 和 DRB1 等位基因的连锁不平衡产生了可预测的扩展单倍型。对于白种人人群，大多数 HLA-A（142800）、-B（142830） 和 -DRB1 匹配的供体-受体移植对也是 HLA-DQB1 和 HLA-DQA1 等位基因匹配，因此对分离的 HLA- 移植病例进行分析在积累大量临床经验之前，DQB1 等位基因差异是不可能的。随着全球志愿捐献者登记册中种族多样性的扩大，不寻常的 HLA-DR/DQ 关联可能在 HLA-A、-B 和 -DRB1 匹配对中变得频繁。 Petersdorf 等人通过对 449 例血清学匹配的移植物进行回顾性分析（1996）证明，与单个位点 HLA-DQB1 错配相关的急性 GVHD 的相对风险为 1.8，与任何 HLA-DQB1 和/或 HLA-DRB1 错配相关的风险为 1.6。这些结果提供了 HLA-DQ 是移植抗原的证据，并表明在选择潜在供体时必须评估 HLA-DQB1 和 HLA-DRB1。

卵巢早衰（POF；311360）在很大一部分病例中具有自身免疫发病机制。阿里夫等人（1999） 发现编码天冬氨酸 57 的 HLA-DQB1 基因型与 POF 中的 3-β-羟基类固醇脱氢酶（参见 109715）自身免疫相关。两个 HLA-DQB1 等位基因与 3-β-HSD 自身抗体呈正相关：0301 和 0603，它们在第 57 位共享一个 asp 密码子。21 名具有 3-β-HSD 自身抗体的 POF 患者中，有 18 名（86%） 患有 DQ-与 134 名对照受试者中的 92 名相比，β-asp57 编码基因型具有密码子 57 基因型纯合性；与 134 名对照受试者中的 17 名（13%） 相比，21 名病例中的 9 名（43%） 密码子 57 基因型是纯合的。经过多次测试校正后，这些概率值并不显着。作者得出的结论是，他们证明了 POF、3-β-HSD 自身免疫和独特的 HLA-DQ 分子之间的关联，支持了以下假设：3-β-HSD 自身抗体可能是自身免疫性卵巢衰竭的标志物，并表明自身抗原的呈现具有 asp57-β 链的 HLA-DQ 分子将外部肽或外部肽引入 T 淋巴细胞，在该疾病的发病机制中非常重要。

瑟斯等人（1999） 研究了 85 名自限性丙型肝炎感染患者与 170 名匹配的持续性感染患者的 MHC II 类等位基因的分布。他们发现自限性和丙型肝炎病毒感染与HLA-DRB11101（优势比为2.14）和HLA-DQB10301（优势比为2.22）相关。持续性丙型肝炎病毒感染与 HLA-DRB10701（比值比 2.04）和 HLA-DRB40101（比值比 2.38）相关。他们通过对 52 名自限性感染患者和 152 名持续性感染患者进行的第二阶段研究证实了他们的结果。

鼠类和人类胰岛素依赖性糖尿病的易感性与主要组织相容性复合物 II 1-A 或 HLA-DQ 等位基因（β-57 位置缺乏天冬氨酸）密切相关。 I-Ag7 缺乏这种天冬氨酸，是非肥胖糖尿病小鼠表达的唯一 II 类等位基因。科珀等人（2000） 在 2.6 埃分辨率下确定了 I-Ag7 分子的晶体结构，作为与自身抗原谷氨酸脱羧酶（GAD） 65 的高亲和力肽的复合物。I-Ag7 在周围有一个明显更宽的肽结合凹槽β-57，与其他 MHC II 类等位基因相比，它具有不同的肽偏好。 asp-β-57 的丢失会导致 I-Ag7 中​​出现一个氧阴离子孔，该孔可以通过肽羧基残基填充，或者可能通过与 T 细胞受体相互作用来填充（参见 186830）。

杰克逊等人（2001） 报告称，变异型克雅氏病（vCJD；见 123400） 患者中 HLA II 类 DQ7 等位基因的频率显着降低，但经典克雅氏病患者中则没有这种情况。在 50 名患有变异型克雅氏病的英国白种人样本中，与 26 名散发性克雅氏病患者和 197 名尸体对照者相比，DQ7 等位基因的频率大大降低，变异型克雅氏病患者中 DQ7 等位基因的频率为 12%，散发性克雅氏病患者为 46%，而散发性克雅氏病患者为 35.5%。尸体对照的百分比（P = 0.001）。不携带 DQ7 等位基因的个体感染变异克雅氏病的相对风险是携带 DQ7 等位基因的其他人的 3.3 倍。 DQ7 等位基因也称为 DQB1*0301/4/9。

科特布等人（2002） 报道宿主的免疫遗传学影响侵袭性链球菌感染的结果（参见 607395）。他们发现，特定的 HLA II 类单倍型能够对严重的全身性疾病提供强有力的保护，而其他单倍型则会增加患严重疾病的风险。具有 DRB11501/DQB10602 单倍型的患者的反应显着降低，并且不太可能发展为严重的全身性疾病（p 小于 0.0001）。科特布等人（2002） 提出，II 类 HLA 等位基因变异通过不同的 HLA 等位基因/单倍型调节链球菌超抗原触发的细胞因子反应的能力，导致侵袭性链球菌感染严重程度的差异。

Dauvilliers 等人在 30 名无关的 Kleine-Levin 综合征（148840） 患者中进行了研究，这种疾病的特征是反复发作的嗜睡、症状发作期间的认知和情绪障碍以及不同程度的食欲亢进和性欲亢进（2002） 发现 HLA-DQB10201 等位基因的频率增加（对照组为 28.3%，对照组为 12.5%）。一名受试者和他受影响的母亲是 DQB10201 纯合子。病毒感染是最常见的诱发因素（70%）。多维利耶等人（2002） 表明他们的发现可能与该疾病的自身免疫病因学一致。

在一项针对 149 名符合美国-欧洲干燥综合征共识组标准（270150） 的患者和 222 名对照者的研究中，Gottenberg 等人（2003） 证实了干燥综合征与 HLA 等位基因 DRB103 和 DQB102 的关联。然而，他们发现这种关联仅限于具有抗 SSA（参见 109092 和 600063）和/或抗 SSB（参见 109090）抗体的患者。抗 SSA 患者与具有抗 SSA 和抗 SSB 抗体的患者之间疾病严重程度不存在差异，加上后一组中 HLA-DRB1*03 出现频率较高，这向作者表明 HLA 等位基因易感与自身抗体分泌有关，但与临床结果无关。

多发性硬化症（MS; 126200） 存在潜在的复杂遗传易感性，并且与 HLA-DRB11501-DQB10602 单倍型的关联已在高危（北欧）人群中得到反复证明。与北欧人相比，非洲人群的特点是具有更大的单倍型多样性和独特的连锁不平衡模式。为了更好地定位与 MS 易感性相关的 HLA 基因，Oksenberg 等人（2004） 在一个大型且特征明确的非裔美国人数据集中对这 2 个基因座进行了病例对照和基于家庭的关联研究。揭示了与 HLA-DRB115 的选择性关联，表明 DRB1 位点在 MS 中的主要作用孤立于 DQB10602。非洲裔美国多发性硬化症患者的大部分易感染色体显示出与非洲起源一致的单倍型。

维亚卡南等人（2004） 检查了 HLA II 类多态性对人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 疾病进展的影响。 Kaplan-Meier 生存分析显示，与没有该单倍型的患者相比，具有 DRB115-DQB106 单倍型的患者 CD4（186940） T 细胞下降速度较慢。此外，DQB1*06 等位基因在存活超过 14 年的患者中比例过高。 CD4 下降率与 DQB1 asp57 多态性的表达无关。

戈德菲尔德等人（1998） 证明了柬埔寨患者的 HLA-DQB1*0503 等位基因与结核病易感性（607948） 之间存在显着关联。这似乎是第一个被识别的与临床结核病发展相关的基因。

Delgado 等人在一项针对 436 名柬埔寨结核病患者的研究中（2006） 发现结核病易感性与 HLA-DQB1 的 asp57 等位基因纯合性显着相关。结核分枝杆菌的两种免疫原性蛋白 Esat6 和 Cfp10 与 asp57 的结合不如与 ala57 的结合。当抗原呈递细胞表达 asp57 而不是 ala57 时，将这些结核蛋白呈递给 T 细胞会导致 IFNG（147570） 的产生显着减少。德尔加多等人（2006） 得出结论，HLA-DQB1 在宿主对结核病的免疫反应中发挥作用。

内杰采夫等人（2007） 使用几个大型 I 型糖尿病数据集分析了总共 1,729 个多态性，并应用统计方法（递归分区和回归）来查明 MHC I 类基因 HLA-B（142830） 和 HLA 的疾病易感性-A（142800）（风险比大于 1.5；P（组合）分别 = 2.01 x 10（-19） 和 2.35 x 10（-13））以及 MHC II 类基因 HLA-DQB1 的既定关联和 HLA-DRB1（142857）。内杰采夫等人（2007）建议其他具有更小和/或更罕见影响的基因座也可能参与其中，但为了找到这些未来的搜索必须考虑HLA II类和I类基因，并使用更大的样本。结合之前的研究，Nejentsev 等人（2007） 得出结论，MHC I 类介导的事件（主要涉及 HLA-B*39）导致了 I 型糖尿病的病因。

继发性复发性流产（SRM） 定义为孩子出生后至少连续 3 次流产。在 SRM 患者中，发生一系列流产之前生男孩的情况明显多于女孩，并且也降低了随后活产的机会。怀有男孩的健康女性会产生针对男性特异性次要组织相容性（HY） 抗原的免疫反应。尼尔森等人（2009） 对 358 名 SRM 患者及其流产前出生的 203 名孩子进行了 HLA-A、-B、-DRB1、DRB3、-DRB4、-DRB5 和 DQB1 基因分型。与生女孩的女性相比，流产前生男孩的女性携带 HLA-DRB115 或 HLA-DQB10501/0502 等位基因的女性随后的活产几率较低（OR = 0.17，p = 0.0001） 。头生男孩的女性中的一个 HY 限制性 HLA II 类等位基因显着降低了活产的机会（OR = 0.46，p = 0.02）。两个 HY 限制性 HLA II 类等位基因进一步降低了这种机会（OR = 0.21，p = 0.02）。 HY 限制性 HLA II 类并没有降低生育第一胎女孩的 SRM 妇女的活产机会。尼尔森等人（2009） 提出了 SRM 中针对胎儿 HY 抗原的异常母体免疫反应。

基孔肯雅病毒（CHIKV） 是一种由蚊子遗传的病原体，可引起以发烧、头痛、皮疹、恶心、呕吐、肌痛、关节痛为特征的疾病综合征，最严重的形式可诱发致命的出血性疾病。 CHIKV 地理分布从非洲到南美洲和东南亚。 Chaaithanya 等人对来自安达曼群岛的 101 名具有提示 CHIKV 感染临床特征的患者和 104 名健康对照者进行了研究（2013） 进行了 HLA II 类分型，重点关注 HLA-DRB1 和 HLA-DQB1 的肽结合袋。作者发现，与对照组相比，CHIKV 患者中 HLA-DQB1*03:03 等位基因和 HLA-DQB1 肽结合袋 1 中 glu86 的频率显着降低。 CHIKV 患者和对照组之间 HLA-DRB1 等位基因的频率没有显着差异。计算结合分析表明 HLA-DQB1 分子比 HLA-DRB1 分子结合更多的 CHIKV 肽。柴坦尼亚等人（2013）提出HLA-DQB1等位基因可能在影响CHIKV的感染和发病机制中发挥作用。

有关 HLA-DQB1 基因变异与原发性胆汁性肝硬化之间可能关联的讨论，请参见 PBC2（613007）。

有关 HLA-DQB1*0202 等位基因与足病易感性之间可能关联的讨论，请参阅 614590。