解整合素和金属蛋白酶结构域 22; ADAM22

金属蛋白酶样、解整合素样和富含半胱氨酸的蛋白质 2； MDC2

HGNC 批准的基因符号：ADAM22

细胞遗传学位置：7q21.12 基因组坐标（GRCh38）：7:87,934,251-88,202,889（来自 NCBI）

▼ 说明

细胞解整合素，也称为 ADAM（解整合素和金属蛋白酶）和 MDC（金属蛋白酶样、解整合素样和富含半胱氨酸）蛋白，是细胞-细胞和细胞-基质相互作用的潜在调节剂。它们包含多个区域，包括前体、金属蛋白酶样、解整合素样、富含半胱氨酸、表皮生长因子样、跨膜和细胞质结构域。

ADAM22 基因编码一种与 LGI1（604619）相互作用并在神经元表面形成复合物的蛋白质。该复合体定位于突触后膜并调节突触成熟和功能（Muona 等人的总结，2016）。

▼ 克隆与表达

佐根等人（1998）筛选了人脑 cDNA 文库并搜索了 EST 数据库以鉴定与 MDC3 相关的序列（ADAM23; 603710）。他们分离了小鼠和人类 MDC2 cDNA。在小鼠和人类中，三素 RACE 产生了对应于 2 个 MDC2 mRNA（MDC2-α 和 -β）的产物。 MDC2-α 编码预测的 859 个氨基酸的蛋白质。较短的转录本 MDC2-β 由外显子跳跃产生，编码 823 个氨基酸的蛋白质。 MDC2-α 蛋白与 MDC（155120）和 MDC3 分别具有 56% 和 51% 的序列相似性。对蛋白酶活性至关重要的锌结合基序在所有 3 种 MDC 蛋白的金属蛋白酶样结构域中均被破坏。 Northern 印迹分析显示 9.5 kb MDC2 mRNA 主要在大脑中表达。

▼ 基因功能

深田等人（2006）表明 ADAM22 作为 LGI1 的受体（604619）。 LGI1 增强海马切片中 AMPA 受体介导的突触传递。 LGI1 的突变形式无法与 ADAM22 结合。 ADAM22 通过含有 stargazin（602911）的细胞骨架支架锚定在突触后密度中。深田等人（2006）发现 ADAM22 和 LGI1 与 PSD95（602887）的相互作用是特异性的，因为 PSD95 和 LGI1 与 ADAM22 定量共免疫沉淀。由于 PSD95 控制突触 AMPA 受体数量，Fukata 等人（2006）询问将 LGI1 应用于海马切片是否会影响谷氨酰胺能传递。在 LGI1-AP 培养基中孵育海马切片显着增加了突触 AMPA/NMDA 比率；未标记的 LGI1 显示出类似的效果。深田等人（2006）得出的结论是，他们的研究建立了 LGI1 和 ADAM22 之间的神经元配体-受体相互作用，两者都与癫痫遗传相关。这项研究还确定 LGI1 是一种控制兴奋性突触突触强度的细胞外因子。 Stargazin 控制 AMPA 受体的转移和门控，0j 和 PSD95 将 AMPA 受体/stargazin 复合物锚定在突触后位点。由于 PSD95 上的 ADAM22 和 stargazin 结合位点不重叠，因此 LGI1/ADAM22 复合物可以稳定 PSD95 支架平台上的 AMPA 受体/stargazin 复合物。

Hivert 等人使用免疫染色分析（2019）表明，电压门控 Kv1 K+ 通道（参见 176260）相关蛋白 Lgi1 靶向培养的大鼠海马神经元的轴突起始段（AIS）。 Lgi1 与 Adam22 共定位，但不与 Adam23 共定位。然而，两种 ADAM 蛋白似乎都能调节 Lgi1 靶向 AIS。 HEK 细胞中的共表达分析表明，人 ADAM22 和 ADAM23 参与 LGI1 的细胞内转移，并促进 LGI1 的内质网退出和 N-聚糖成熟。 LGI1 EPTP6 结构域的错义突变减少了其与 ADAM22 的相互作用，并损害了其向 AIS 的募集。此外，Lgi1 和 Adam23 共定位于大鼠海马神经元的转移囊泡中，并且 Lgi1 可能需要与 Adam22 或 Adam23 共表达才能进行适当的转移和轴突转移。 ADAM22 和 ADAM23 还选择性地与多种细胞粘附分子相关，包括 TAG1（CNTN1；190197）和 CASPR2（CNTNAP2；604569），它们与轴突离散区域的 Kv1 通道相关。 ADAM23 的轴突靶向通过其与海马神经元中 TAG1 和 CASPR2 的共表达来调节。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Poindexter 等人（1999）将 ADAM22 基因定位到染色体 7q21。

▼ 分子遗传学

Muona 等人发现，一名 26 岁女性的父母是非亲属芬兰人，患有发育性癫痫性脑病 61（DEE61；617933）（2016）鉴定了 ADAM22 基因中的复合杂合突变（603709.0001 和 603709.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外功能表达测定表明，两种变体都会导致功能丧失。穆纳等人（2016）表明 LGI1-ADAM22 复合体功能丧失可能会使突触不成熟，并可能促进癫痫发作。

Maddirevula 等人在一名 18 岁男性（患者 15DG1266）中，由近亲父母出生，患有 DEE61（2019）鉴定了 ADAM22 基因中的纯合无义突变（R860X; 603709.0003）。该突变是通过对 2,500 多名具有各种孟德尔表型的患者进行外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

佐根等人（2005）采用基因打靶技术产生 Adam22 基因敲除小鼠。 Adam22 缺陷小鼠的产生与孟德尔比例良好一致，并且出生时表现正常。一周后，观察到严重的共济失调，所有纯合子在断奶前死亡，可能是由于抽搐。在纯合突变体的大脑皮层或小脑中没有检测到主要的组织学异常；然而，观察到周围神经明显的髓鞘形成不足。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 61
ADAM22、CYS401TYR

Muona 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 61（DEE61; 617933）的 26 岁芬兰女性进行了研究（2016）鉴定了 ADAM22 基因中的复合杂合突变：外显子 14 中的 c.1202G-A 转换（c.1202G-A, NM_021723），导致 cys401 到 tyr（C401Y）替换在高度保守的残基处金属蛋白酶样结构域和外显子 27 中的 1 bp 缺失（c.2396delG; 603709.0002）预计会导致胞质结构域中的移码和提前终止（Ser799IlefsTer96）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在ExAC数据库中以低频率发现杂合状态的C401Y变体（1.7 x 10（-5））。 c.2396delG 突变发生在 ADAM22 最长亚型的外显子 27 中，该亚型编码细胞质尾部的残基，并进行选择性剪接。作者认为移码突变可能导致低等位基因。体外功能表达研究表明，两种变体均未与细胞表面或免疫沉淀研究中的 LGI1（604619）结合。 C401Y 变体能够结合 PSD95（602887），但移码变体则不能。研究表明，这两种变异都会导致功能丧失。患者在 2 至 3 个月大时出现顽固性癫痫发作。她的发育严重迟缓，成年后无法行走。

.0002 发育性和癫痫性脑病 61
ADAM22，1-BP DEL，2396G

用于讨论 ADAM22 基因外显子 27 中的 1-bp 缺失（c.2396delG、NM_021723），预计会导致移码和提前终止（Ser799IlefsTer96），该缺失在发育和癫痫患者的复合杂合状态中被发现脑病 61（DEE61；617933），作者：Muona 等人（2016），参见 603709.0001。

.0003 发育性和癫痫性脑病 61
ADAM22、ARG860TER

Maddirevula 等人在一名 18 岁男性（患者 15DG1266）中，由近亲父母出生，患有发育性癫痫性脑病 61（DEE61；617933）（2019）鉴定了 ADAM22 基因中的纯合 c.2578C-T 转变，导致 arg860 到 ter（R860X）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者在 5 个月大时出现局灶性癫痫发作，随后在出生后 2 年内出现难治性全身强直阵挛性癫痫发作。