跨膜蛋白 163； TMEM163

突触小泡膜蛋白，31-KD； SV31

HGNC 批准的基因符号：TMEM163

细胞遗传学位置：2q21.3 基因组坐标（GRCh38）：2:134,455,759-134,719,000（来自 NCBI）

▼ 说明

TMEM163 属于阳离子扩散促进剂（CDF）蛋白家族，充当调节细胞锌稳态的锌外流转运蛋白（Sanchez et al., 2019）。 TMEM163 还通过调节 P2XR 通道特性和药理学来调节 P2X 受体（P2XR；参见 600845）活性（Salm et al., 2020）。

▼ 克隆与表达

布尔等人（2007）鉴定了人类、小鼠和大鼠 TMEM163，他们将其命名为 SV31。预测的人蛋白含有 289 个氨基酸，计算分子量为 31.5 kD，与大鼠蛋白的氨基酸一致性为 92%。预测的人类、小鼠和大鼠蛋白均具有 6 个跨膜结构域，具有胞质 N 和 C 末端，以及几个假定的磷酸化位点。系统发育分析揭示了鸡、鱼和芽孢杆菌中的 SV31 直向同源物。大鼠组织的 RT-PCR 检测到所有检查的脑区以及肺、肝、肾和脾中 Sv31 的表达。相比之下，小鼠Sv31在大脑中特异性表达。进一步的分析表明，Sv31 蛋白与膜相关，尤其是与小鼠和大鼠大脑中的突触小泡相关。

Cuajungco 等人使用人类成纤维细胞和 HEK293 细胞的共聚焦显微镜（2014）表明人 TMEM163 在质膜内表达，并与晚期内体或溶酶体中的 TRPML1（MCOLN1; 605248）共定位。 RT-PCR 分析显示 TMEM163 在人体组织中广泛表达，其中在脑、肺和睾丸中表达最高。

通过数据库分析，桑切斯等人（2019）发现证据表明，除了大脑之外，小鼠 Tmem163 还在心脏、肺和脾脏中表达。

严等人（2022）指出 TMEM163 在人类少突胶质细胞中表达。在小鼠中，Tmem163 在新形成的少突胶质细胞和髓鞘形成少突胶质细胞中表达，表明其在大脑髓鞘形成中发挥作用。

罗萨里奥等人（2022）指出，在神经胶质细胞群中，TMEM163 的最高表达出现在胎儿星形胶质细胞和新髓鞘化少突胶质细胞中。

▼ 基因结构

布尔等人（2007）报道TMEM163基因包含8个外显子。

▼ 测绘

通过数据库分析，Burre 等人（2007）将 TMEM163 基因定位到染色体 2q21.3。他们将小鼠和大鼠的 Tmem163 基因分别定位到染色体 1E3 和 13q12。

▼ 基因功能

Cuajungco 等人使用酵母 2-杂交和免疫沉淀分析（2014）表明人类 TMEM163 与 TRPML1 相互作用，并且这种相互作用需要 TMEM163 的 N 末端。 IV 型粘脂沉积症（ML4; 252650）患者的成纤维细胞中 TMEM163 mRNA 和蛋白减少，这是由 TRPML1 功能丧失突变引起的，并且 TMEM163 的减少与溶酶体锌水平增加相关。进一步的分析证实，TRPML1 与 TMEM163 的相互作用对于维持细胞锌稳态很重要。

桑切斯等人（2019）将人类 TMEM163 鉴定为锌外流转运蛋白。 HEK293 细胞中 TMEM163 的敲低会增加细胞内锌水平，而 TMEM163 的过表达在 HeLa 细胞中则产生相反的效果。序列比对和系统发育分析将 TMEM163 鉴定为 CDF 蛋白家族的成员。突变和 SNP 分析证实了 TMEM163 的锌流出功能。

Salm 等人使用基于 ORF 的全基因组功能筛选（2020）将人类 TMEM163 确定为 P2XR 调节剂，通过影响 P2XR 通道特性和药理学来增强 P2XR 活性。 Tmem163 的敲低导致小鼠原代小脑颗粒神经元中 ATP 诱发的 P2XR 活性降低 33%，表明神经元 P2XR 功能需要 TMEM163。

▼ 分子遗传学

Yan 等人在 2 名无血缘关系的儿童中，均由非近亲结婚的中国父母所生，患有低髓鞘性脑白质营养不良-25（HLD25；620243）（2022）鉴定了影响 TMEM163 N 端胞质结构域中相同核苷酸和残基的从头杂合错义突变（L76P，618978.0001 和 L76R，618978.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在包括 gnomAD 在内的公共数据库中并不存在。 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，L76P 变体导致锌流出增加，而 L76R 导致与对照相比锌流出减少。

Rosario 等人在 2 名患有 HLD25 的无关女孩（患者 S1 和 S2）中进行了研究（2022）在 TMEM163 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 L76P 突变。另一名患有该疾病的男孩（S3）携带不同的从头杂合突变（R138C; 618978.0003）。最后，一名患有 HLD25（S4）的女孩被发现携带杂合错义变异（H146R；618978.0004），该变异遗传自她可能受影响的父亲，这表明表达能力存在差异。这些突变是通过外显子组测序发现的；大多数通过桑格测序得到证实。所有突变都发生在细胞质结构域中，并且在 gnomAD 数据库中不存在。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致细胞的锌流出减少。蛋白质定位并未因突变而改变。与对照相比，小鼠少突胶质细胞系中突变的表达导致主要髓磷脂基因的表达减少、分支数量减少以及细胞死亡率增加。值得注意的是，转染突变的 HEK293 细胞的细胞死亡率并未增加，这表明少突胶质细胞对 TMEM163 突变的致病作用特别敏感。罗萨里奥等人（2022）表明锌流出减少可能对少突胶质细胞有毒。由于 TMEM163 作为二聚体发挥作用，因此突变可能具有显性失活效应。研究结果表明锌稳态在少突胶质细胞发育和髓磷脂形成中的作用。

▼ 动物模型

萨尔姆等人（2020）发现 Tmem163 -/- 小鼠能够存活且具有生育能力。对 Tmem163 -/- 小鼠的分析证实，Tmem163 在体内调节神经元 P2XR 活性并调节与疼痛相关的 ATP 诱发行为。

严等人（2022）发现斑马鱼胚胎中 tmem163 基因的吗啡啉敲低会导致中枢神经系统的发育严重破坏，导致形态变化、运动缺陷、髓磷脂缺陷和存活率下降。人类 L76P 和 L76R 突变的表达导致类似的发育和髓鞘形成缺陷，并具有显性失活效应。进一步的研究表明，与对照组相比，斑马鱼中 tmem163 的下调减少了少突胶质细胞的数量，并导致头部区域细胞凋亡增加和细胞增殖减少。这些发现表明 tmem163 在神经元发育中发挥着关键作用。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，25
TMEM163、LEU76PRO

Yan 等人对一名 3 岁女孩（患者 2）进行了研究，该女孩的父母无血缘关系的中国人，患有低髓鞘性脑白质营养不良-25（HLD25；620243）（2022）鉴定了 TMEM163 基因中的从头杂合 c.227T-C 转变（c.227T-C, NM_030923.5），导致 N- 中的保守残基处由 leu76 到 pro（L76P）取代。末端细胞质结构域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在该突变。 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，L76P 变体导致锌流出增加。

Rosario 等人在 2 名患有 HLD25 的无关女孩（患者 S1 和 S2）中进行了研究（2022）在 TMEM163 基因的外显子 2 中发现了一个从头杂合的 L76P 突变。这些突变是通过基于三重体的外显子组测序发现的。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致细胞的锌流出减少。蛋白质定位没有改变。

.0002 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，25
TMEM163、LEU76ARG

Yan 等人在一名 7 岁男孩（患者 1）中，出生于无亲属关系的中国父母，患有低髓鞘性脑白质营养不良-25（HLD25；620243）（2022）鉴定了 TMEM163 基因中的从头杂合 c.227T-G 颠换（c.227T-G, NM_030923.5），导致 N- 中的保守残基处由 leu76 到 arg（L76R）取代。末端细胞质结构域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在该突变。 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，L76R 变体导致锌流出减少。

.0003 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，25
TMEM163、ARG138CYS

Rosario 等人对一名患有低髓鞘性脑白质营养不良 25（HLD25; 620243）的 10 岁男孩（患者 S3）进行了研究（2022）在 TMEM163 基因的外显子 4 中鉴定出从头杂合的 c.412C-T 转换（c.412C-T，NM_030923.5），导致高度保守残基处的 arg138 到 cys（R138C）取代在蛋白质的第二个细胞质环中。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致细胞的锌流出减少。蛋白质定位没有改变。

.0004 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，25
TMEM163、HIS146ARG

Rosario 等人对一名患有低髓鞘性脑白质营养不良 25（HLD25; 620243）的 3 岁女孩（患者 S4）进行了研究（2022）在 TMEM163 基因的外显子 4 中鉴定出杂合的 c.437A-G 转换（c.437A-G，NM_030923.5），导致在高度保守的残基处发生 his146 到 arg（H146R）的取代。蛋白质的第二个细胞质结构域。通过外显子组测序发现的这种突变遗传自患者的父亲，据报道他的表型较温和，表明表达性存在差异。 gnomAD 数据库中不存在该突变。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致细胞的锌流出减少。蛋白质定位没有改变。