脑白质营养不良，髓鞘形成低下，18； HLD18

有证据表明髓鞘形成低下性脑白质营养不良-18（HLD18）是由染色体 1q42 上的 DEGS1 基因（615843）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

低髓鞘性脑白质营养不良-18（HLD18）是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是通常在婴儿早期出现整体发育迟缓。受影响的个体精神运动发育非常差，包括在更严重的情况下无法孤立坐着或行走，以及言语能力差或缺失、肌张力障碍和痉挛。一部分患者可能会出现癫痫发作。脑成像显示髓鞘形成低下性脑白质营养不良影响各个大脑区域；一些患者还可能出现胼胝体、丘脑和小脑进行性萎缩（Pant 等人，2019 年总结）。

有关低髓鞘性脑白质营养不良的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 312080。

▼ 临床特征

卡尔赛等人（2019）报告称，一名 22 岁男子，父母是土耳其近亲所生，患有 HLD18。 6 个月大时，他出现运动发育迟缓。在接下来的 20 年里，他表现出进行性的严重痉挛，导致屈曲挛缩并伴有足底伸肌反应，并且无法行走。神经功能障碍的其他特征包括智力发育受损、言语缺失、整体生长不良、轻度小头畸形（-2.5 SD）、进行性脊柱侧弯、神经源性膀胱和胃食管反流，伴有喂养困难，需要进行胃造口术。他还在 5 岁时出现癫痫发作，但通过药物得到控制。连续脑成像显示普遍髓鞘形成不足、脑干和枕叶白质变薄、丘脑体积缩小、胼胝体变薄以及进行性大脑和小脑萎缩。腓肠神经活检显示髓鞘薄，髓鞘中度折叠，施万细胞内质网增宽，施万细胞胞浆内有自噬空泡。神经传导速度减慢，与脱髓鞘性神经病一致，肌肉活检显示神经源性萎缩。中枢视觉和听觉诱发电位的潜伏期较长。血浆脂质分析显示，与对照相比，二氢鞘脂类物质的水平增加。采用特殊饮食来增加鞘脂消耗的治疗没有显着效果。

潘特等人（2019）报道了来自 13 个无关家庭的 19 名 HLD18 患者。有八个近亲家庭，分别是埃及人、摩洛哥人、印度人、巴基斯坦人或中东人后裔。大多数患者都是 10 岁以下的儿童，不过有 2 名患者年龄分别为 18 岁和 20 岁。尽管 1 个家庭（第 5 个家庭）中有 2 名同胞在 2 岁时就诊，但这些患者具有相似的表型，在婴儿早期就出现症状。该疾病的严重程度各不相同，主要分为两组。大多数（15 名患者，79%）患有严重的疾病，其特征是发育迟缓，有时需要管饲，烦躁，精神运动发育不良，通常缺乏或很少有运动发育，并且没有语言习得。其他特征包括肌张力障碍、痉挛、构音障碍、辨距困难、眼球运动异常或眼球震颤、挛缩或脊柱侧凸。大多数（80%）在生命的最初几年出现了耐药性癫痫发作。三名患者患有小头畸形（低至-4.8 SD）。 4 名患者死亡，平均年龄 4.6 岁。在 4 名患者（患者 3、7、8 和 14）中观察到病情稍轻的病程，其中 2 名同胞获得了孤立坐或行走的能力，并且可以使用一些单词。所分析的 14 名患者中有 5 名神经传导速度也降低，这与外周脱髓鞘过程一致，并且所有 5 名接受测试的患者均表现出中枢传导通路的潜伏期延长。所有患者的脑影像学均显示低髓鞘性脑白质营养不良，主要见于脑室周围白质，常伴有胼胝体和基底节异常。进行性丘脑和小脑萎缩也很常见。大脑异常与疾病的严重程度相关。

多尔金等人（2019）报道了一个阿拉伯以色列大家庭，其中 2 个分支各有 2 个兄弟姐妹拥有 HLD18。这些患者的年龄从17岁到24岁不等，在8个月到18个月的时候发育正常。所有人的智力发育都有轻微到严重的障碍；一名患者就读于普通高中，会说两种语言，而其他 3 名患者几乎不会说话或不会说话。三名患者患有癫痫症，通过药物控制。所有患者均患有痉挛性四肢瘫痪和持续性跟腱阵挛。对 2 名同胞进行的脑成像显示，侧脑室中度扩张，脑室周围枕叶区域出现异常高信号，胼胝体变薄。

▼ 遗传

Pant 等人报告的 HLD18 在家庭中的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

一名 22 岁男子，父母是土耳其近亲，HLD18，Karsai 等人（2019）在 DEGS1 基因中发现了一个纯合错义突变（A280V; 615843.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对患者成纤维细胞的分析显示，与野生型相比，突变蛋白的表达降低（约减少 80%），酶活性也降低（约 20% 残留活性）。这与 DEGS1 底物二氢神经酰胺（DhCer）水平的增加有关。与对照相比，突变的体外细胞表达导致蛋白质水平降低，表明突变蛋白的不稳定性。对患者血浆的分析显示，与对照组相比，鞘脂谱异常，二氢鞘脂种类增多，并且存在潜在的新型有毒鞘氨醇碱。

Pant 等人对来自 13 个无关家庭的 19 名 HLD18 患者进行了研究（2019）鉴定了 DEGS1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 615843.0002-615843.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在所有 4 个可获得父母 DNA 的家庭中与该疾病分离。有 3 个移码突变、4 个无义突变和 6 个错义突变。 13 个变体中有 12 个位于脂肪酸去饱和酶（FAD）结构域，所有错义突变都发生在高度保守的残基处。在对照人群中未发现 8 个变体，而其他变体在大型数据库（包括 gnomAD 和 1000 Genomes Project）中的等位基因频率小于 0.0001。在对照数据库中没有发现纯合状态。具有纯合性功能丧失突变的患者往往有更严重的病程，尽管一些具有错义突变的患者也有严重的病程。对 4 名患者（患者 3、4、7 和 9）的成纤维细胞或骨骼肌分析显示，DEGS1 底物 DhCer 积累，并且 DhCer/Cer 比率增加，这与酶活性受损一致。与对照组相比，患者 4、7 和 9 的成纤维细胞也显示出活性氧（ROS）的产生增加。没有进行额外的功能研究或患者细胞的研究。潘特等人（2019）假设 DhCer 可能对髓鞘少突胶质细胞或髓鞘甚至神经元的生物发生具有毒性或不稳定。 DEGS1 的破坏还可能导致具有结构和信号传导功能的整体鞘脂代谢的更广泛失衡。这些患者是通过包括 GeneMatcher 在内的协作努力确定的。

在患有 HLD18 的阿拉伯以色列大家庭的受影响成员中，Dolgin 等人（2019）鉴定了 DEGS1 基因错义突变的纯合性（N255S; 615843.0003）。该突变与家庭中的疾病分离。

▼ 动物模型

在斑马鱼中，Pant 等人（2019）发现degs1直系同源物在大脑的背侧区域表达。该基因的吗啡啉敲低会导致运动障碍、运动受损、髓鞘形成受损以及 DhCer/Cer 比率增加。用芬戈莫德（一种神经酰胺合酶（CERS1；606919）（DEGS1 之前的酶）抑制剂）治疗突变鱼，可改善活动性、改善髓鞘形成、改善神经酰胺种类并减少 ROS。