Leber视神经萎缩易感

在全球95％的病例中，莱伯遗传性视神经萎缩（LHON）是由于编码呼吸链复合体I的基因中线粒体DNA的3个点突变中的1个引起的：MTND1（36000G-A）（516000.0001）中的线粒体DNA突变（116000.0001） MTND4（516003.0001），和14484T-C在MTND6（516006.0001）。只有大约50％的男性和10％的女性突变携带者会出现症状（Newman，2002年），这表明LHON表型表达还需要其他遗传或环境因素。流行病学研究未能证实与过量烟酒相关的传闻（Kerrison等，2000）。

细胞遗传学位置：Xp11
基因座标（GRCh38）：X：37,800,000-61,000,000

Bu和Rotter（1991）得出结论，关于LHON的可用谱系数据与2位基因座疾病最一致，一个负责任的基因是线粒体，另一个与核和X染色体相关。他们证明了一部分受影响的雌性可能在X染色体相关位点是杂合的，并且由于不幸的X染色体失活而受到影响，从而为雌性的晚发年龄提供了解释。杂合雌性的估计外显率为0.11 +/- 0.02。LHON的X染色体连锁基因的计算频率为0.08。在受影响的雌性中，预期在负责的X染色体连锁基因座上60％为杂合子，其余为纯合子。

Sweeney等（1992年）提出了关于DXS7附近X连锁易感基因座的证据：对1个意大利家庭和12个英国LHON家族进行的连锁研究（一起或单独分析）从DXS7周围约30 cM的区间中排除了这种基因座的存在，重组分数为0.0时，总lod得分为-26.51。假设视神经组织是突变基因的主要作用部位，Bu和Rotter（1992）进一步提出，在发生X染色体失活的早期发育阶段，涉及的视神经组织不应少于6个胚胎前体细胞。他们还估计，杂合雌性动物的疾病阈值（即在X染色体失活时负责组织中具有异常X染色体活性的细胞比例）在0.60至0.83的范围内。

Mackey（1993）根据在澳大利亚观察到的患有Leber视神经萎缩的家庭，分析了受影响盲妇女后代的失明频率。如果X染色体上的易感基因占主导地位，那么女性失明的频率就太高了。此外，由于大多数盲人女性都是杂合子，因此一半的儿子和一半的女儿应该是盲人的，与观察到的指趾也相距甚远。如果是隐性的，则预计妇女的失明几乎与LHON家庭的情况完全相同。但是，对隐性遗传的隐性遗传将预示着所有盲女的儿子和没有女儿的女儿都将受到影响，距离观察到的指趾也很远。根据这一分析，Mackey（1993）结论是，LHON的表达不太可能涉及X连锁因子。必须涉及其他一些性别可变因素。

中村等（1993）追求Leber视神经萎缩的2-位点线粒体和X连锁核基因模型，该模型建议受影响的女性是X连锁位点的纯合子或杂合子，X上正常等位基因的失活被偏置。染色体。在日本家庭，中村等人（1993）发现了一个推定的X连锁基因的1：1预期分离的极佳选择。当调查来自母系的杂合子母亲的男性同胞关系数据时，X连锁基因的计算频率为0.10，可能与高加索人估计的0.08相同。另一方面，在日本（0.196）中，杂合型女性的外显率约为高加索人（0.111）的两倍。在日本的LHON血统书中，受感染的女性多于高加索血统书。mtDNA 11778突变（516003.0001）约占日本病例的92％，但可能仅占白种人病例的50％至70％。

如果一个与X连锁的核修饰基因影响负责LHON的线粒体突变基因的表达，那么受影响的雌性应该是核决定簇的纯合子，或者，如果是杂合的，则应通过Lononization来支持突变X。考虑到这一点，Pegoraro等等（1996）研究了来自10个LHON家系的35名具有已知线粒体DNA突变的女性的X失活模式。结果不支持LHON原因中的强X连锁决定簇：10个表现载体中的2个（20％）表现出X失活，而25个非表现载体中的3个（12％）表现出X失活。

Chalmers等（1996年）提供了来自英国和意大利具有遗传学证实的LHON家族的连锁分析的证据，该证据排除了参与LHON发病机理的X连锁视力丧失易感性基因座（VLSL）的存在。当一起分析所有家族并且仅研究MTND4基因（516003.0001）中具有核苷酸11778突变的家族时，VLSL被排除在X染色体的169 cM以上。此外，在受影响的女性中，X灭活没有过多的倾斜，这一发现也得到了Oostra等人的支持（1996）。Chalmers等（1996）在性染色体的假常染色体区域中，没有发现与3个标记紧密连锁的证据。作者得出的结论是，LHON中不完全外et和男性占主导地位的机制仍不清楚。

根据LHON的2位基因模型，仅当女性对X连锁隐性易感基因纯合或偏向X灭活时，它们才会受到影响。Pegoraro等（2003年）注意到以前的尝试是通过连锁分析来定位推定的LHON修饰基因，并在受影响的女性中发现过多的偏斜X失活，尽管这种失活模式仅在从血细胞分离的DNA中进行了研究，但并未成功。他们在对两名女性LHON患者进行尸检时分析了广泛的组织，包括视神经和视网膜。他们没有发现受影响的组织中X失活偏斜的证据，从而进一步削弱了特定X染色体基因座在LHON病理生理表达中的假设参与。一名患者来自意大利血统书，并携带MTND1 3460突变（516000.0001）。视神经病变和锥体外系综合征的发作于22岁时发生，并且在进行性痴呆10年后，她于75岁时死于心力衰竭。所有组织均显示同质突变体mtDNA。第二位患者的MTND4 11778突变为异质性（516003.0001）。该妇女在38岁时患有视神经病变，并在68岁的慢性阻塞性肺疾病中死亡。

LHON的大型多代谱系已广为人知，受影响的个体多达10代。因此，在整个谱系中，核修饰位点与原发性mtDNA突变严格地一致是不太可能的。鉴于主要mtDNA突变的相对稀有性，核修饰子很可能在普通人群中很常见，并通过遗传LHON mtDNA突变的母亲之间的随机交配而移入和移出了母系谱系（这些母体在很大程度上未受影响） ）和不携带LHON mtDNA突变的无关男性伴侣。根据哈德森（Hudson）等人的推理，核修饰剂（2005年）可能是一种或多种古老的遗传变异，其在人群中的出现频率很高。按照这种推理，他们使用了非参数复杂疾病定位策略来识别修饰位点。他们从6个国家的100个LHON家族的患病和未患病个体中收集了389个DNA样本。确定了异质性的百分比，并且只有mtDNA突变率超过70％的样本才包括在连锁研究中，因为这种水平的mtDNA与同质突变mtDNA具有相同的渗透率（Chinnery等，2001）。）。他们最初在6个芬兰家庭中进行了非参数连锁分析（NPL），因为年轻的，地理上孤立的人群的连锁不平衡区通常大于平均值，从而促进了低性状复杂性状的连锁分布（Wright等，1999）。然后，他们与LHON转向了孤立的欧洲队列。因此，他们在位于Xp11的DXS8090和DXS1068处，定义了X染色体短臂近端一半的标记所界定的X染色体单倍型。调节单倍型的作用与mtDNA遗传背景无关，并且似乎可以解释LHON的不完全渗透和性别偏见。

▼ 历史
------
Chen等人使用15个X染色体标记对Leber疾病家族进行连锁分析（1989）排除了X染色体上几乎任何位置的基因的参与。尽管男性对Leber视神经萎缩的强烈偏见可能暗示X连锁基因与线粒体DNA缺陷之间存在相互作用，但这项研究的经验使这种可能性不大。

从家谱数据中发现，在母亲世系中，视力萎缩的男性多于女性，因此增加了X染色体基因的可能性，这些基因使那些患有mtDNA突变的人患有Leber遗传性视神经病变（LHON；参见535000））。Vilkki等（1991年）提出的数据表明在几个芬兰LHON家庭中易感基因座与DXS7连锁。在θ= 0.0时最大lod = 2.32。Chen和Denton（1991）根据他们的数据质疑了这一结论。

哈德森等（2005年）指出，早期绘制易感性基因座图的尝试尚无定论，因为该研究使用的是间隔较宽，通常是非信息性的标记，并且无法解释mtDNA的异质性。后来的研究较为全面，但排除映射是基于X连锁隐性模型，它不能解释所有谱系的分离模式（Mackey，1993年），并且研究规模限制了排除X染色体大部分的能力（Juvonen等，1993；Chalmers等，1996）。