高钙血症，婴儿，2； HCINF2

有证据表明婴儿高钙血症 2（HCINF2）是由染色体 5q35 上的 SLC34A1 基因（182309）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

婴儿高钙血症的特点是严重高钙血症，伴有生长迟缓、呕吐、脱水和肾钙质沉着症（Schlingmann 等人，2016 年总结）。

有关婴儿高钙血症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 HCINF1（143880）。

▼ 临床特征

拉梅里斯等人（2010）报道了一名女婴在胎儿超声检查中双肾回声增强。她在 2 个月大时因发育迟缓而就诊，并发现广泛的肾钙质沉着症。实验室分析显示总血清Ca（2+）和离子化血清Ca（2+）水平升高，钙/肌酐（Ca/Cr）比率升高4 倍，甲状旁腺激素（PTH；168450）降低。随着液体摄入量的增加，血清钙水平自发下降，她的生长恢复到正常速度。她从 2 岁起就出现反复尿路感染，8 岁时肌酐清除率略有下降，这是由于反复尿路感染和肾钙质沉着症的共同作用。

施林曼等人（2016）研究了来自 15 个患有婴儿高钙血症且 SLC34A1 基因突变的家庭的 16 名患者，其中 1 名是 Lameris 等报道的女孩（2010）。所有患者从出生起就接受维生素 D 补充剂。发病年龄从 20 天到 10 个月不等，发育迟缓，多尿是最常见的临床症状。肾脏超声检查显示所有婴儿均存在髓样肾钙质沉着症。对初次表现时实验室数据的回顾性分析显示高钙血症和完整甲状旁腺激素（iPTH）水平受到抑制。在高钙血症期间，11 名患者的活性 1,25（OH）2D3（骨化三醇）水平被测量，结果发现 6 名患者的活性 1,25（OH）2D3（骨化三醇）水平升高。一名 3.5 岁的波兰女孩，唯一的症状是多尿，发现肾钙质沉着症顺便说一句，18 个月大时；实验室评估显示血清钙处于正常高值，iPTH 水平处于正常下限。对这些患者磷酸盐代谢的重新评估显示低磷血症，7 名可获得数据的患者中有 4 名显示肾磷酸盐保存受损。

▼ 临床管理

施林曼等人（2016）回顾了来自 15 个家庭的 16 名 SLC34A1 相关婴儿高钙血症（HCINF2）患者的治疗。高钙血症急性治疗期间，所有患者均停止补充维生素D，额外治疗措施包括静脉补液、速尿、皮质类固醇和酮康唑，以及6名患者口服磷酸盐和4名患者低钙饮食。 6例患者随访期间血清钙水平下降，但有持续升高的趋势。在随访期间测定了 13 名患者的肾小管最大磷酸盐吸收（TmP/GFR），其中 4 名患者的值较低，7 名患者的值处于正常范围的低值范围内。在大多数患者（16 名患者中的 11 名）中，iPTH 水平在随访期间恢复正常。 1 名患者在仍处于急性高钙血症和低磷血症时发现 SLC34A1 突变，口服补液和低钙饮食等治疗措施未能纠正高钙血症；然而，补充口服磷酸盐导致低磷血症和钙代谢快速正常化，体重快速增加反映了显着的临床改善。在治疗过程中，血清 FGF23（605380）从正常低值范围变为正常高值范围。 Schlingmann 等人指出，在 SLC34A1 相关的婴儿高钙血症中，尽管停止了维生素 D 预防，但临床和实验室检查结果仍然存在，但对磷酸盐补充迅速做出反应（2016）强调了 HCINF1 和 HCINF2 早期分化的重要性。

▼ 发病机制

施林曼等人（2016）指出，人类和小鼠数据（参见动物模型）共同证明，在 SLC34A1 相关的婴儿高钙血症中，NaPi-IIa 功能缺陷引起的原发性肾磷酸盐消耗会诱导 1,25（OH）2D3 的不适当产生，随后出现症状高钙血症。

▼ 测绘

Schlingmann 等人对来自 3 个婴儿高钙血症家庭的 4 名 CYP24A1 基因（126065）没有突变的患者进行了研究（2016）进行了纯合性作图，并在染色体 5q35 上确定了大约 1.66 Mb 的间隔，最大多点 lod 得分为 6.79。

▼ 分子遗传学

Schlingmann 等人在来自 3 个婴儿高钙血症家庭的 4 名患者中，对染色体 5q35 进行了定位（2016）对候选基因 SLC34A1 进行了测序，并在所有 4 名患者（182309.0004-182309.0006）中鉴定出纯合突变。对另外 126 名 CYP24A1 突变呈阴性的散发性婴儿高钙血症患者进行 SLC34A1 筛查，鉴定出 11 名具有双等位基因突变的患者（参见例如 182309.0005、182309.0007、182309.0009）。此外，1 名早发性肾钙质沉着症患者的 SLC34A1 基因（182309.0009）存在 7 bp 缺失，为纯合子。大多数杂合子携带者没有肾脏病变；然而，一名先证者的父母患有肾结石疾病，另一名先证者的母亲在青春期因复发性肾盂肾炎和鹿角结石而接受了肾切除术。

▼ 动物模型

施林曼等人（2016）研究了 Slc34a1 敲除小鼠，观察到低磷酸盐饮食导致敲除小鼠出现严重的低磷血症，而野生型动物仍保持正常磷血症。高维生素 D 饮食会导致基因敲除小鼠和野生型小鼠体内维生素 D 超载；然而，野生型小鼠能够充分下调维生素 D 的激活。相比之下，与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠的 CYP27B1（609506） mRNA 水平显着升高，CYP24A1 表达水平显着降低，导致 1,25（OH）2D3 水平显着升高，高钙血症和高钙尿症加剧。施林曼等人（2016）表明，低磷血症敲除小鼠中维生素 D 激活的抑制受损可能是由于 FGF23 水平受到抑制，该水平显着低于野生型小鼠。即使采用低维生素 D 饮食，基因敲除小鼠也表现出增强的维生素 D 活性。相比之下，高磷酸盐饮食使血清磷酸盐和 FGF23 水平正常化，1,25（OH）2D3 和血清钙水平恢复至生理范围。