先天性肾上腺功能不全，伴有 46,XY 性逆转，部分或完全

P450scc 缺乏症

此表型是由染色体 15q23-q24 上编码细胞色素 P450 胆固醇侧链裂解酶（P450scc） 的 CYP11A1 基因（118485） 的杂合、复合杂合或纯合突变引起的。

▼ 说明

P450scc 缺乏症是一种罕见疾病，可表现为婴儿期或儿童期的急性肾上腺功能不全。 ACTH 和血浆肾素活性显着升高，肾上腺类固醇水平过低或缺失； 46,XY患者有女性外生殖器，有时伴有阴蒂肥大。表型谱范围从早产、雄激素完全不足和严重的早发性肾上腺衰竭到足月产时伴有阴蒂肥大和晚发性肾上腺衰竭（Kim 等人的总结，2008）。

尽管激素和表型特征可能类似于先天性类脂性肾上腺增生症（类脂性肾上腺皮质增生症；201710），但尚未发现 P450scc 缺乏的患者会出现类脂性 CAH 典型的肾上腺大量增大（Sahakitrungruang 等人总结，2011）。

▼ 临床特征

在研究具有类脂性 CAH 临床特征的患者时，Tajima 等人（2001）遇到了一个在 P450scc 中具有杂合突变的个体。患者 4 岁时出现嗜睡和色素沉着过度。血清钠和钾均正常，但ACTH极度升高，血浆醛固酮升高，皮质醇低。核型为46，XY；患者阴蒂肥大，阴唇未融合，阴道口和尿道口分开。计算机断层扫描和超声检查显示肾上腺没有肥大，也没有子宫。 2岁时被诊断出腹股沟疝气，并在另一家诊所切除了腹股沟肿物；田岛等人（2001） 评论说这些可能是睾丸。阴道造影显示阴道有盲袋。该患者接受了氢化可的松和9-α-氟可的松治疗；她变得更加活跃，色素沉着也消失了。田岛等人（2001） 指出，肾上腺功能不全的起病较慢、更隐蔽，且肾上腺不增大，是类脂性 CAH 的非典型表现。

胜俣等人（2002） 报道了一名患有先天性肾上腺功能不全的儿童，该儿童在 7 个月大时出现色素沉着过度和 ACTH 水平显着升高。 9 个月大时，内分泌检查显示 ACTH 水平升高，皮质醇、醛固酮（正常高值）和 17-α-羟基孕酮水平异常正常。电解质和血浆葡萄糖水平正常。核型为46,XX。 Katsumata 等人提示血清 FSH（136530） 接近正常上限（2002）早期卵巢功能不全的可能性。该患者使用氢化可的松和氟氢可的松成功治疗。

希奥特等人（2005） 描述了一名在出生后几天就出现严重肾上腺功能不全的患者。孩子31周出生了。妊娠。核型为46，XY；婴儿的表型明确是女性，具有不寻常的古铜色肤色。新生儿期存在严重的盐浪费。血浆ACTH和肾素活性极度升高。血浆皮质醇和17-羟基孕酮未检测到。孩子出现呼吸衰竭，需要使用呼吸机。氢化可的松和氟氢可的松治疗迅速改善。 2 个月大时的尿液类固醇分析未显示任何 3-β-羟基-5-烯类固醇的排泄，表明类固醇生成完全丧失。超声波和磁共振成像未能显示性腺或肾上腺组织，也没有看到子宫。

阿尔坎达里等人（2006） 报道了一名 46,XY 表型女性，在 1 岁 9 个月时出现危及生命的肾上腺功能不全。皮肤普遍晒黑，嘴唇、牙龈、颈背和腹部色素沉着明显增加。 ACTH 和血浆肾素活性极度升高，醛固酮极低或检测不到。氢化可的松和氟氢可的松治疗产生了显着的改善。外生殖器是正常女性的外生殖器。超声和磁共振成像发现腹股沟区域有双侧小性腺，肾上腺大小正常。生殖图显示阴道短而钝。计算机断层扫描显示胼胝体完全发育不全。此时，发育里程碑已经正常。

金等人（2008）回顾了当时报告的所有 P450scc 缺陷患者的研究结果，包括 Tajima 等人描述的患者（2001），胜俣等人（2002），Hiort 等人（2005） 和 Al Kandari 等人（2006），以及 2 名新患者。他们指出，表型谱范围从早产、雄激素完全不足和由严重功能丧失突变引起的严重早发性肾上腺衰竭（Hiort et al., 2005）到足月出生时阴蒂肥大和由严重功能丧失突变引起的晚发性肾上腺衰竭。部分缺乏（Tajima 等，2001）。在所有病例中，ACTH 和血浆肾素活性均显着升高，而肾上腺类固醇水平过低或缺失。与由 StAR（600617） 突变引起的类脂性 CAH 中常见的肾上腺大幅增大相反，6 名 P450scc 缺陷患者中没有一人报告患有肾上腺增生。

鲁布佐夫等人（2009） 描述了一名患有 P450scc 缺陷的患者，他直到 9 岁时才表现出明显的肾上腺功能不全症状，当时他开始出现虚弱、头晕和呕吐的症状。出生时，他出现双侧隐睾，伴有腹股沟睾丸、中段尿道下裂和双侧马蹄内翻足。核型为46，XY。超声和磁共振成像显示肾上腺大小正常。该患者的双胞胎是一名表型女性，因患一种不明疾病而死亡，年仅 2.5 ，表现为虚弱和发绀。

萨哈基特伦格鲁昂等人（2011） 描述了 2 名同胞，其激素检查结果提示非经典类脂性 CAH，他们在 P450scc 中发生突变，但保留了部分功能。一名 46,XY 男性，生殖器发育不全，部分肾上腺功能不全；他 46,XX 的妹妹患有肾上腺功能不全。两个兄弟姐妹的肾上腺都较小且有钙化。

萨哈基特伦格鲁昂等人（2011） 指出，当时报道的大多数 P450scc 缺乏病例都表现出经典类脂性 CAH 的激素和表型特征，尽管没有任何病例被描述为类脂性 CAH 典型的肾上腺大量增大。患有“经典”的患者P450scc 缺乏症和类脂性 CAH 的形式通常在婴儿期出现肾上腺衰竭和盐消耗，并且无论遗传性别如何，表型均为女性。这些疾病的非经典形式表现为不同程度的保留肾上腺功能和性发育。

▼ 分子遗传学

在研究类脂性 CAH 患者（201710） 时，Tajima 等人（2001） 鉴定了一个具有正常 STAR（600617） 和 SF1（184757） 基因以及 CYP11A1（118485.0001） 杂合突变的个体。 CYP11A1突变是在asp271和val272之间框内插入gly和asp，被插入到CYP11A1系统的催化活性融合蛋白中，并且酶活性完全失活。由于 P450scc 通常是一种缓慢且低效的酶，作者提出 P450scc 单倍体不足导致对 ACTH 的反应低于正常，因此反复的 ACTH 刺激导致肾上腺胆固醇缓慢积累，最终导致细胞损伤。因此，虽然 P450scc 的纯合缺失与足月妊娠不相容，但 P450scc 的单倍体不足会导致迟发性先天性类脂性肾上腺增生，这可以通过与已验证的先天性类脂性肾上腺增生相同的 2-hit 模型来解释。 STAR 缺乏。

胜俣等人（2002） 在先天性肾上腺皮质功能不全患者中鉴定出 CYP11A1 基因错义突变的复合杂合性。患者的健康母亲患有其中一种突变的杂合子；另一种突变是从头发生的。

希奥特等人（2005） 描述了一位 46,XY 患者，其 CYP11A1（118485.0004） 中的单核苷酸缺失具有纯合性，预计会产生无功能的蛋白质。

Al Kandari 等人在一名患有肾上腺功能不全的 46,XY 表型女性中，是健康近亲叙利亚父母的孩子（2006） 检测到 CYP11A1 基因错义突变的纯合性。突变酶显示保留约 11% 的残余活性。

金等人（2008） 对 9 名患有肾上腺功能衰竭和性分化障碍的 46,XY 婴儿进行了 CYP11A1 基因突变筛查，并鉴定了 2 名患者，均为复合杂合子，使 CYP11A1 突变患者总数达到 6 名。其中一名携带错义突变 L141W（ 118485.0007） 和 V415E（118485.0008），分别保留 38% 和 0% 的活性。另一个携带 CYP11A1 移码突变 835delA（118485.0004）（0% 活性）和剪接位点突变 IVS3+（2-3）insT（118485.0006），阻止 P450scc mRNA 的正确剪接。

鲁布佐夫等人（2009） 报道了一名具有轻度表型的 P450scc 缺陷患者，其为错义突变纯合子（118485.0009）。直到 9 岁时，他才表现出肾上腺功能不全的迹象。出生时存在中段尿道下裂和隐睾。 Rubtsov 等人认为尿道下裂是中轴（2009） 推断至少在妊娠第 14 周之前雄激素的产生量一直很大。

▼ 动物模型

杨等人（1993） 发现 P450SCC 基因缺失是导致兔子出现相同表型的原因。