尿激酶型纤溶酶原激活剂受体; PLAUR

UPA 受体； UPAR
CD87 抗原； CD87

HGNC 批准的基因符号：PLAUR

细胞遗传学位置：19q13.31 基因组坐标（GRCh38）：19:43,646,095-43,670,169（来自 NCBI）

▼ 说明

尿激酶型纤溶酶原激活剂受体是调节细胞表面纤溶酶原激活的关键分子，因此在许多正常和病理过程中发挥着重要作用（Huai 等人总结，2006）。

▼ 克隆与表达

敏等人（1992） 克隆了 Mo3 的 cDNA，Mo3 是人类单核细胞和骨髓单核细胞系在多种试剂刺激后表达的激活抗原。 Mo3 体内表达主要与炎症部位的巨噬细胞相关。它是单核细胞中约 50 kD 的高度糖基化蛋白质，通过糖基-磷脂酰肌醇键锚定在质膜上。发现 cDNA 的完整编码序列编码 335 个氨基酸，包括 22 个残基的预测信号肽和疏水性 C 末端部分。数据库搜索显示 Mo3 与尿激酶纤溶酶原激活剂的人类受体（UPA 或 PLAU；191840）相同。

▼ 基因功能

Sitrin 等人利用荧光共振能量转移和生化分析（2001） 证明 PLAUR 与中性粒细胞膜中 SELL（153240） 的碳水化合物结合域直接相关，这种关联类似于 PLAUR 和 β-2 整联蛋白之间的关联（参见 600065）。荧光分光光度分析表明 PLAUR 介导的钙动员是 SELL 依赖性的。

福卡等人（2000）证明UPAR mRNA水平与子宫内膜癌的侵袭潜力相关，并且与正常子宫内膜组织相比，晚期临床阶段子宫内膜肿瘤中的UPAR mRNA水平增加了33倍。此外，UPAR mRNA 水平的增加与疾病阶段的进展呈线性相关。梅马尔扎德等人（2002） 检查了 UPAR 蛋白表达是否与（1） 子宫内膜癌的分级和分期以及（2） 子宫内膜癌患者的复发率和死亡率相关。他们的最终目标是确定 UPAR 蛋白是否可以用作子宫内膜癌患者的预后标志物。他们发现7​​名子宫内膜良性肿瘤患者中没有UPAR蛋白的表达。另一方面，UPAR蛋白表达与子宫内膜癌的疾病阶段高度相关。此外，高UPAR表达与疾病分级呈正相关。它还与子宫内膜癌患者的复发率和死亡率呈正相关。梅马尔扎德等人（2002） 得出结论，UPAR 是子宫内膜癌生物侵袭性形式的有用预后标志物。

在人冠状动脉血管平滑肌细胞中，UPA 通过含有 TYK2（176941） 和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见 601232） 的 UPAR 信号复合物刺激细胞迁移。基安等人（2003） 表明 TYK2 和 PI3K 与 RHOA（ARHA; 165390） 和 RAC1（602048） 的活性 GTP 结合形式相关，但与 CDC42（116952） 无关，以及肌球蛋白轻链的磷酸化（参见 160781），是 UPA/UPAR 定向迁移所需的下游事件。

王等人（2004） 发现 Klf4（602253） 和 Upar 主要在小鼠结肠隐窝的管腔表面上皮细胞中表达。与野生型小鼠相比，Klf4 缺失小鼠的结肠细胞中 Upar 蛋白显着减少。相反，人结肠癌细胞中 KLF4 的表达增加了 UPAR 蛋白和 mRNA 的量。迁移实验和染色质免疫沉淀表明 KLF4 结合 UPAR 启动子的多个区域。

帕克等人（2009） 发现来自 Upar -/- 小鼠的巨噬细胞吞噬野生型中性粒细胞的能力增强，但吞噬 Upar -/- 中性粒细胞的能力却没有增强。 Upar -/- 巨噬细胞增强的吞噬活性可以通过与可溶性 Upar、arg-gly-asp 肽或抗整合素抗体一起孵育来消除。类似地，野生型巨噬细胞显示出对 Upar -/- 中性粒细胞的摄取增加，除非存在可溶性 Upar 或抗整联蛋白抗体。将 Upar -/- 中性粒细胞或 Upar -/- 巨噬细胞（但不是两者）与可溶性 Upar 一起孵育可增强 Upar -/- 巨噬细胞对 Upar -/- 中性粒细胞的摄取。与存活的中性粒细胞相比，凋亡中性粒细胞表面的 Upar 表达降低。帕克等人（2009） 得出结论，UPAR 参与中性粒细胞的识别和清除。

Roll 等人使用凝胶阻滞、定量 RT-PCR 和报告基因检测（2010） 发现人 FOXP2（605317） 结合 SRPX2（300642） 及其结合伴侣 UPAR 的启动子区域并下调其表达。 Foxp2 结合位点在黑猩猩和小鼠 Srpx2 以及黑猩猩 Upar 的启动子区域中保守，但 Foxp2 结合位点在小鼠 Upar 中不保守。

在局灶节段性肾小球硬化中的作用

Wei 等人使用定量 RT-PCR 对从人肾活检中分离出的肾小球进行分析（2008） 发现 UPAR 的表达在健康肾小球中较低，但在局灶节段性肾小球硬化症（FSGS；参见 603278） 个体的肾小球中被诱导，并且在糖尿病肾病个体的肾小球中高度诱导。在所有蛋白尿大鼠和小鼠模型中，与对照组相比，肾小球细胞（包括足细胞）中的 Upar 蛋白表达增加。免疫电镜检测到正常大鼠足细胞、系膜细胞和内皮细胞中 Upar 均匀分布。然而，糖尿病大鼠的肾小球簇所有细胞中的 Upar 标记增加，足突基底膜中的足细胞 Upar 表达增加。缺乏 Upar 的小鼠可以免受脂多糖（LPS） 介导的蛋白尿的影响，但它们在表达组成型活性 β-3 整合素（ITGB3; 173470） 后出现疾病。基因转移研究揭示了足细胞中 Upar 表达（而非内皮细胞）是 LPS 介导的蛋白尿发生的先决条件。 Upar 需要激活足细胞中的 α-V（ITGAV; 193210）/β-3 整合素，促进细胞运动以及小 GTPase Cdc42（116952） 和 Rac1（602048） 的激活。阻断 α-5/β-3 整合素可降低体外足细胞运动并降低小鼠蛋白尿。魏等人（2008） 得出结论，UPAR 具有调节肾通透性的作用。

魏等人（2011） 确定分泌的 PLAUR 是导致 FSGS 发生的循环因子。三分之二的 FSGS 患者血清可溶性 PLAUR 水平升高，但其他肾小球疾病患者则没有升高。肾移植前较高的 PLAUR 血清浓度与移植后 FSGS 复发风险增加相关。对 FSGS 患者肾脏样本的免疫组织化学研究表明，可溶性 PLAUR 结合并激活 β-3 整合素。在小鼠模型中，Plaur 激活自体肾和移植肾中的足细胞 β-3 整合素，导致足突消失、蛋白尿和 FSGS 样肾小球病。研究结果表明，只有当 Plaur 充分激活足细胞 β-3-整合素时，肾脏疾病才会发生。 PLAUR 的抑制导致足细胞中 β-整合素活性降低，而人类血浆置换术降低了一些患者的血清 PLAUR 浓度，且水平升高。魏等人（2011） 得出的结论是，足细胞β-3整合素过度激活的药物调节可能是治疗这种形式肾脏疾病的目标。

▼ 生化特征

晶体结构

怀等人（2006）报道了尿激酶受体与尿激酶氨基末端片段和针对该受体的抗体复合的1.9埃的晶体结构。尿激酶受体的 3 个结构域形成一个凹形，中央有一个锥形空腔，尿激酶片段插入其中。怀等人（2006） 得出的结论是，该结构提供了对尿激酶受体灵活性的深入了解，使其能够与多种配体相互作用，并为设计尿激酶-尿激酶受体拮抗剂奠定了基础。

▼ 测绘

Borglum 等人通过将 cDNA 探针与一组体细胞杂交体中的 DNA 进行杂交（1991, 1992） 将尿激酶型纤溶酶原激活剂受体基因定位到 19q13-qter。他们利用与该克隆相关的 RFLP，在 40 个 CEPH 家族中进行了连锁研究，并证明了其在 19q13.1-q13.2 区域的定位。通过原位杂交，Vagnarelli 等人（1992） 将 PLAUR 基因定位于 19q13。

▼ 动物模型

鲍威尔等人（2001） 报道 Plaur 基因敲除小鼠（Dewerchin et al.（1996）） 表现出前脑散射活性缺陷、神经节隆起的中间神经元迁移异常以及额叶和顶叶皮层中间神经元减少。通过免疫印迹和分散测定，他们得出结论，Plaur 基因敲除小鼠的前脑中具有生物活性的 HGF 水平降低（142409）。

革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌的刺激会诱导单核细胞和中性粒细胞上 UPAR 的上调。一般来说，革兰氏阴性细菌刺激需要 β2 整合素 CD11B/CD18B 来促进中性粒细胞迁移，而革兰氏阳性细菌则不需要。里杰内维尔德等人（2002） 产生了 Upa 或 Upar 缺陷的小鼠。鼻内暴露于β-2整合素依赖性病原体肺炎链球菌，导致野生型小鼠肺部的Upa水平局部升高。与野生型小鼠相比，Upar -/- 小鼠的粒细胞积累较少，但肺部细菌较多，且存活率较低。相比之下，Upa -/- 小鼠表现出中性粒细胞流入增加和肺部肺炎球菌减少。里杰内维尔德等人（2002） 得出结论，在肺炎链球菌引起的肺炎期间，UPAR 对于将中性粒细胞充分募集到肺泡和肺部是必要的。