努南综合症 11； NS11

有证据表明 Noonan 综合征 11（NS11） 是由染色体 3q22 上的 MRAS 基因（608435） 杂合突变引起的。

▼ 说明

努南综合征 11（NS11） 的特点是努南综合征的临床特征、不同程度的智力发育障碍以及一致的心脏肥大表型（Higgins et al., 2017）。

有关努南综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NS1（163950）。

▼ 临床特征

希金斯等人（2017） 报道了 2 名临床诊断为努南综合征并伴有心脏肥大的患者，他们的已知努南综合征基因突变呈阴性。第一个患者是一名 15 岁女孩，她在婴儿期就患有双心室肥厚型心肌病，8 岁时因双心室流出道梗阻而需要进行心肌切除术。她身材矮小，距离过远，耳朵轻度后旋。她患有全身发育迟缓和认知障碍的静态模式。她的父母没有受到影响，也没有努南综合症或相关疾病的家族史。第二位患者是一名 6 岁女孩，耳位低且后旋，轻度漏斗胸，手掌皱纹，小关节过度伸展，上睑下垂，肌张力低下。此外，她还患有心脏肥大、肺动脉瓣狭窄和房间隔缺损。她有中度发育迟缓，2.5 岁时就能走路，4 岁时才学会说话，6 岁时还没有完全接受如厕训练。

铃木等人（2019） 报道了一名患有努南综合征的 2 岁男孩，他在 37 周时通过产钳助产，出生于日本非近亲父母。他出现紫绀、心动过速、哭后出汗过多等症状，诊断为心脏肥大。他的病程因心脏骤停而变得复杂，需要气管切开术和长期通气。 4个月大时，他出现进食困难，并被诊断为双侧感音神经性听力损失。 32 个月大时，他可以短暂独坐，但无法站立。他没有使用手语。 15 个月时，他的身高为 -3.0 SD，但 OFC 为 -1.5 SD，表现出相对的大头畸形。他的睑裂向下倾斜，距离过远，鼻梁凹陷，鼻尖呈球状，耳朵位置低，耳垂厚，嘴唇丰满。

▼ 遗传

Higgins 等人在 Noonan 综合征患者中发现了 MRAS 基因的杂合突变（2017）和铃木等人（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

希金斯等人（2017） 报道了 2 名患有努南综合征并伴有心脏肥大的患者，他们携带 MRAS 基因的从头杂合错义突变。第一个患者携带 gly23 到 val（G23V; 608435.0001） 突变，第二个患者携带 thr68 到 ile 突变（T68I; 608435.0002）。这些突变分别通过全外显子组测序和 MRAS 基因测序来鉴定。 G23V 突变经过广泛研究，发现会导致 MRAS 的组成型活性形式。

铃木等人（2019） 报道了一名患有严重 Noonan 表型（包括肥厚型心肌病）的患者，其 MRAS 中存在从头 gln71 至 arg（Q71R；608435.0003）突变的杂合子。作者指出，从斑马鱼到人类，gln71 高度保守，MRAS 的 gln71 对应于 HRAS（190020）、KRAS（190070） 和 NRAS（164790） 的 gln61，位于对激活至关重要的核苷酸结合开关 II 区域内。蛋白质。